Effect van GLP-1 op postprandiaal lipidenmetabolisme

Belangrijke gevolgen van de wereldwijde pandemie van obesitas zijn hart- en vaatziekten, diabetes type 2 en dyslipidemie. De dyslipidemie van obesitas bestaat gewoonlijk uit nuchtere hypertriglyceridemie met verhoogd plasma lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL), verlaagd lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL) en de aanwezigheid van klein, dicht lipoproteïne met lage dichtheid (LDL). Meer recentelijk is echter erkend dat een verhoogde secretie van in de darm verkregen lipoproteïnen (LP's) bijdraagt ​​aan dit dyslipidemische profiel en postprandiale lipemie is in verband gebracht met nadelige gezondheidsresultaten. Glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1), een hormoon dat wordt uitgescheiden tijdens de opname van maaltijden en dat een sleutelrol speelt bij de controle van plasmaglucose, is betrokken als een kandidaat-hormoon voor het reguleren van het vetmetabolisme in de darm. Studies bij knaagdieren tonen aan dat behandeling met de GLP-1R-agonist; exendin-4 (Ex-4) verminderde de postprandiale chylomicron (CM) productie en CM-geassocieerde cholesterol en triglyceride (TG). Vergelijkbare resultaten werden gevonden bij proefpersonen met diabetes type 2 (T2D) die werden behandeld met Ex-4; in deze rapporten was er een vermindering van zowel de intestinale LP-productie als de totale plasma-TG. Het doel van deze studie is om te bepalen of GLP-1 betrokken is bij de fysiologische regulatie van het postprandiale lipidenmetabolisme bij gezonde vrouwen, en om de hypothese te testen dat de verbeterde lipidenparameters die worden gevonden bij vrouwen met overgewicht die bariatrische chirurgie hebben ondergaan, worden gemedieerd door GLP-. 1. De specifieke doelstellingen van dit project zullen 1) bepalen of ofwel farmacologische behandeling met GLP-1 en/of antagonisme van endogene GLP-1-activiteit het postprandiale lipidenmetabolisme bij gezonde proefpersonen verbetert en 2) de rol bepalen van verhoogde postprandiale GLP-1-spiegels op lipiden. metabolisme bij zwaarlijvige proefpersonen die een sleeve-gastrectomie hebben ondergaan. De onderzoekers zullen infusies van synthetisch GLP-1 met het natieve hormoon gebruiken om de lipidenverlagende resultaten te bevestigen die zijn gepubliceerd met behulp van farmacologische GLP-1-receptor (GLP-1R)-agonisten. De onderzoekers zullen ook de GLP-1R-antagonist exendin-(9-39) gebruiken om de rol van endogene GLP-1 op lipemie na een testmaaltijd te bepalen. Een demonstratie dat dit een fysiologische actie is, zou het huidige begrip van het lipidenmetabolisme vergroten, nieuw inzicht verschaffen in de effecten van bariatrische chirurgie en het ontwerpen van meer verfijnde, mechanistische studies van dit proces mogelijk maken. Bovendien is het potentieel voor GLP-1R-signalering om het lipidenmetabolisme te bevorderen van direct translationeel belang omdat er al therapieën bestaan ​​die van dit mechanisme kunnen profiteren. Het begrijpen van de rol van GLP-1R-regulatie van de absorptie en klaring van lipiden zou kunnen leiden tot een meer geschikte targeting van op GLP-1 gebaseerde geneesmiddelen voor specifieke diabetespatiënten, d.w.z. degenen met problematische dyslipidemie en een hoger risico op hart- en vaatziekten. Bovendien zou het begrijpen van de effecten van GLP-1 op plasmalipiden uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe benaderingen voor de behandeling van niet-diabetische dyslipidemische personen.