Cellules souches hématopoïétiques CD34+ autologues transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral de facteur d'élongation 1 alpha raccourci (EFS) codant pour le gène ADA humain

Critère d'intégration:

-Enfants âgés de ≥ 1,0 mois avec un diagnostic de SCID déficient en ADA basé sur A. Diminution de l'activité enzymatique de l'ADA dans les érythrocytes, les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou dans les cellules fœtales en culture à des niveaux compatibles avec le SCID déficient en ADA, tel que déterminé par le laboratoire de référence ou mutation(s) confirmée(s) du gène ADA connue pour causer la maladie, ET

B. Preuve d'immunodéficience combinée sévère basée sur :

1. Antécédents familiaux d'un parent de premier ordre présentant un déficit en ADA et preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère, OU

2. Preuve d'un déficit immunologique sévère chez le sujet avant l'instauration d'une thérapie immuno-restauratrice, basée sur

   1. lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes < 400 cellules/mcL) OU absence ou faible nombre de lymphocytes T (nombre absolu de CD3+ < 300 cellules/mcL) OU

   2. sévèrement diminué les réponses blastogènes des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (soit <10 % de la limite inférieure des contrôles normaux pour le laboratoire de diagnostic, <10 % de la réponse du contrôle normal du jour, soit un indice de stimulation <10)

      • Inadmissible à une allogreffe de moelle osseuse entre frères et sœurs appariés : absence d'un frère ou d'une sœur HLA identique médicalement éligible, avec une fonction immunitaire normale, qui peut servir de donneur de moelle osseuse allogénique
      • Consentement éclairé écrit signé conformément aux directives de l'Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program et National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Critère d'exclusion:

1. Âge ≤ 1,0 mois Le fonctionnement approprié des organes, tel que décrit ci-dessous, doit être observé dans les 60 jours suivant l'entrée dans cet essai.

2. Hématologique

   1. Anémie (hémoglobine < 10,5 g/dl à < 2 ans, ou < 11,5 g/dl à > 2 ans).
   2. Neutropénie (nombre absolu de granulocytes < 500/mm3.
   3. Thrombocytopénie (numération plaquettaire < 150 000/mm3, à tout âge).
   4. Rapport International Normalisé (INR) ou Temps de Prothrombine (PT) > 2 fois les limites supérieures de la normale ou Temps de Thromboplastine Partiel (PTT) > 2,33 fois la limite supérieure de la normale (les patients avec une déficience corrigible contrôlée par des médicaments ne seront pas exclus).
   5. Anomalies cytogénétiques sur le sang périphérique ou la moelle osseuse ou le liquide amniotique (si disponible).
   6. Transplantation allogénique préalable de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avec conditionnement cytoréducteur

3. Infectieux

   un. Preuve d'infection par le VIH-1, l'hépatite B, l'hépatite C ou le parvovirus B 19 par réaction en chaîne de l'ADN polymérase (PCR) dans les 90 jours précédant le prélèvement de moelle osseuse. Si une autre infection est présente, elle doit être sous contrôle (par ex. charge virale stable ou en baisse) au moment du dépistage

4. Pulmonaire

   1. Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls < 95 % à l'air ambiant.
   2. Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive.

5. Cardiaque

   1. Électrocardiogramme (ECG) anormal indiquant une pathologie cardiaque.
   2. Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptomatologie clinique.
   3. Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension.
   4. Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection du VG < 40 % à l'échocardiogramme.

6. Neurologique

   1. Anomalie neurologique significative à l'examen.
   2. Trouble convulsif incontrôlé.

7. Rénal

   1. Insuffisance rénale : créatinine sérique >= 1,2 mg/dl, ou >= 3+ protéinurie.
   2. Na, potassium, calcium, magnésium, phosphate sériques anormaux au grade III ou IV selon la division de l'échelle de toxicité du SIDA.

8. Hépatique/GI :

   1. Transaminases sériques > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine sérique > 2 fois LSN.
   3. Glycémie > 1,5 fois la LSN.
   4. Diarrhée sévère incurable.

9. Oncologique

   1. Preuve d'une maladie maligne active autre que le dermatofibrosarcome protubérant (DFSP)
   2. Preuve de DFSP susceptible de nécessiter un traitement antinéoplasique dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées
   3. Preuve de DFSP susceptible de limiter la vie dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées
10. Sensibilité connue au Busulfan

11. Général

    1. Espérance de survie < 6 mois.
    2. Enceinte.
    3. Anomalie congénitale majeure.
    4. Inéligible à la GCSH autologue selon les critères du site clinique.
    5. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur principal et/ou des co-investigateurs, contre-indiquent le prélèvement de moelle osseuse, l'administration de busulfan, la perfusion de cellules transduites ou indiquent l'incapacité du patient ou des parents/soignants principaux du patient à suivre le protocole.