Аутологичные CD34+ гемопоэтические стволовые клетки, трансдуцированные ex vivo лентивирусным вектором фактора элонгации 1 альфа-укороченным (EFS), кодирующим ген ADA человека

Критерии включения:

- Дети в возрасте ≥ 1,0 месяца с диагнозом SCID с дефицитом ADA на основании A. Снижение ферментативной активности ADA в эритроцитах, лейкоцитах, кожных фибробластах или в культивируемых фетальных клетках до уровней, соответствующих SCID с дефицитом ADA, как определено референс-лабораторией или подтвержденная мутация (мутации) гена ADA, которая, как известно, вызывает заболевание, И

B. Доказательства тяжелого комбинированного иммунодефицита на основании:

1. Семейный анамнез родственника первого порядка с дефицитом АДА и клиническими и лабораторными данными о тяжелом иммунологическом дефиците, ИЛИ

2. Доказательства тяжелой иммунологической недостаточности у субъекта до начала иммуновосстановительной терапии, основанные на

   1. лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов <400 клеток/мкл) ИЛИ отсутствие или низкое количество Т-клеток (абсолютное количество CD3+ <300 клеток/мкл) ИЛИ

   2. резко снижены бластогенные ответы Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин (либо <10% нижнего предела нормального контроля для диагностической лаборатории, <10% ответа нормального контроля дня, либо индекс стимуляции <10)

      • Неприемлемость для аллогенной трансплантации костного мозга от совместимого брата и сестры: отсутствие подходящих с медицинской точки зрения HLA-идентичных братьев и сестер с нормальной иммунной функцией, которые могут служить аллогенными донорами костного мозга
      • Подписанное письменное информированное согласие в соответствии с рекомендациями Институционального наблюдательного совета (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program и National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Критерий исключения:

1. Возраст ≤ 1,0 месяца Соответствующая функция органов, как указано ниже, должна наблюдаться в течение 60 дней после включения в это исследование.

2. гематологический

   1. Анемия (гемоглобин < 10,5 г/дл в возрасте < 2 лет или < 11,5 г/дл в возрасте > 2 лет).
   2. Нейтропения (абсолютное количество гранулоцитов <500/мм3.
   3. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150 000/мм3 в любом возрасте).
   4. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 2,33 раза превышает верхнюю границу нормы (пациенты с корректируемым дефицитом, контролируемым с помощью лекарств, не будут исключены).
   5. Цитогенетические аномалии в периферической крови, костном мозге или амниотической жидкости (при наличии).
   6. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с циторедуктивным кондиционированием

3. Инфекционный

   а. Доказательства заражения ВИЧ-1, гепатитом В, гепатитом С или парвовирусом В 19 с помощью ДНК-полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 90 дней до забора костного мозга. Если присутствует другая инфекция, она должна быть под контролем (например, стабильная или снижающаяся вирусная нагрузка) на момент скрининга

4. Легочный

   1. Насыщение O2 в покое по данным пульсоксиметрии <95% на комнатном воздухе.
   2. Рентген грудной клетки указывает на активное или прогрессирующее заболевание легких.

5. Сердечный

   1. Аномальная электрокардиограмма (ЭКГ), указывающая на сердечную патологию.
   2. Неисправленный врожденный порок сердца с клинической симптоматикой.
   3. Активное заболевание сердца, в том числе клинические признаки застойной сердечной недостаточности, цианоз, артериальная гипотензия.
   4. Плохая сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса ЛЖ < 40% на эхокардиограмме.

6. неврологический

   1. Значительная неврологическая аномалия при осмотре.
   2. Неконтролируемое судорожное расстройство.

7. почечная

   1. Почечная недостаточность: креатинин сыворотки >= 1,2 мг/дл или >= 3+ протеинурия.
   2. Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния, фосфатов в сыворотке крови III или IV степени по шкале токсичности при СПИДе.

8. Печень/ЖКТ:

   1. Сывороточные трансаминазы > 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН).
   2. Билирубин в сыворотке > 2 раз выше ВГН.
   3. Уровень глюкозы в сыворотке > 1,5 раза выше ВГН.
   4. Непреодолимая сильная диарея.

9. Онкологический

   1. Признаки активного злокачественного заболевания, отличного от выбухающей дерматофибросаркомы (DFSP)
   2. Доказательства DFSP, как ожидается, потребуют противоопухолевой терапии в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
   3. Доказательства того, что DFSP, как ожидается, ограничивает продолжительность жизни в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
10. Известная чувствительность к бусульфану

11. Общий

    1. Ожидаемая выживаемость < 6 месяцев.
    2. Беременная.
    3. Большая врожденная аномалия.
    4. Не подходит для аутологичной ТГСК по критериям клинического центра.
    5. Другие состояния, которые, по мнению главного исследователя и/или соисследователей, противопоказаны забору костного мозга, введению бусульфана, инфузии трансдуцированных клеток или указывают на неспособность пациента или его родителей/основных опекунов следовать протоколу.