Autologní CD34+ hematopoetické kmenové buňky transdukované ex vivo s elongačním faktorem 1 alfa zkráceným (EFS) kódováním lentivirového vektoru pro lidský gen ADA

Kritéria pro zařazení:

-Děti ve věku ≥ 1,0 měsíce s diagnózou ADA-deficientní SCID na základě A. Snížená enzymatická aktivita ADA v erytrocytech, leukocytech, kožních fibroblastech nebo v kultivovaných fetálních buňkách na hladiny odpovídající ADA-deficientním SCID, jak bylo stanoveno referenční laboratoří popř. potvrzené mutace genu ADA, o kterých je známo, že způsobují onemocnění, AND

B. Důkaz těžké kombinované imunodeficience založený buď na:

1. Rodinná anamnéza příbuzného prvního řádu s deficitem ADA a klinickými a laboratorními důkazy těžkého imunologického deficitu, OR

2. Důkaz těžkého imunologického deficitu u subjektu před zahájením imunitní restorativní terapie na základě

   1. lymfopenie (absolutní počet lymfocytů <400 buněk/mcL) NEBO nepřítomnost nebo nízký počet T buněk (absolutní počet CD3+ <300 buněk/mcL) NEBO

   2. závažně snížené blastogenní odpovědi T lymfocytů na fytohemaglutinin (buď <10 % spodní hranice normálních kontrol pro diagnostickou laboratoř, <10 % odezvy normální kontroly dne nebo stimulační index <10)

      • Nevhodné pro sourozeneckou alogenní transplantaci kostní dřeně: nepřítomnost lékařsky způsobilého HLA-identického sourozence s normální imunitní funkcí, který může sloužit jako alogenní dárce kostní dřeně
      • Podepsaný písemný informovaný souhlas podle pokynů Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Programme and National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Kritéria vyloučení:

1. Věk ≤ 1,0 měsíce Vhodné orgánové funkce, jak je uvedeno níže, musí být pozorovány do 60 dnů od vstupu do této studie.

2. Hematologické

   1. Anémie (hemoglobin < 10,5 g/dl ve věku < 2 roky nebo < 11,5 g/dl ve věku > 2 let).
   2. Neutropenie (absolutní počet granulocytů <500/mm3.
   3. Trombocytopenie (počet krevních destiček < 150 000/mm3, v jakémkoli věku).
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) > 2násobek horní hranice normálního nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) > 2,33násobek horní hranice normálu (nebudou vyloučeni pacienti s korigovatelným nedostatkem kontrolovaným medikací).
   5. Cytogenetické abnormality periferní krve nebo kostní dřeně nebo plodové vody (pokud jsou k dispozici).
   6. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) s cytoredukční úpravou

3. Infekční

   A. Důkaz infekce HIV-1, hepatitidy B, hepatitidy C nebo parvoviru B 19 pomocí DNA polymerázové řetězové reakce (PCR) během 90 dnů před odběrem kostní dřeně. Pokud je přítomna jiná infekce, musí být pod kontrolou (např. stabilní nebo klesající virová zátěž) v době screeningu

4. Plicní

   1. Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie < 95 % na vzduchu v místnosti.
   2. Rentgen hrudníku ukazuje na aktivní nebo progresivní plicní onemocnění.

5. Srdeční

   1. Abnormální elektrokardiogram (EKG) indikující srdeční patologii.
   2. Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickou symptomatologií.
   3. Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze.
   4. Špatná srdeční funkce, jak dokládá ejekční frakce LK < 40 % na echokardiogramu.

6. Neurologické

   1. Významná neurologická abnormalita při vyšetření.
   2. Nekontrolovaná záchvatová porucha.

7. Renální

   1. Renální insuficience: sérový kreatinin >= 1,2 mg/dl nebo >= 3+ proteinurie.
   2. Abnormální hladina sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, fosforečnanu na stupni III nebo IV podle dělení stupnice toxicity AIDS.

8. Jaterní/GI:

   1. Sérové ​​transaminázy > 5násobek horní hranice normálu (ULN).
   2. Sérový bilirubin > 2krát ULN.
   3. Hladina glukózy v séru > 1,5krát ULN.
   4. Neřešitelný těžký průjem.

9. Onkologické

   1. Důkaz aktivního maligního onemocnění jiného než dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Důkazy o DFSP, u nichž se očekává, že bude vyžadovat antineoplastickou léčbu do 5 let po infuzi geneticky upravených buněk
   3. Důkaz o tom, že DFSP bude očekávaně limitující život během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk
10. Známá citlivost na busulfan

11. Všeobecné

    1. Očekávané přežití < 6 měsíců.
    2. Těhotná.
    3. Závažná vrozená anomálie.
    4. Nevhodné pro autologní HSCT podle kritérií na klinickém pracovišti.
    5. Další stavy, které podle názoru hlavního zkoušejícího a/nebo spoluřešitelů kontraindikují odběr kostní dřeně, podání busulfanu, infuzi transdukovaných buněk nebo naznačují neschopnost pacienta nebo rodičů/primárních pečovatelů dodržovat protokol.