Autologe CD34+ hematopoietiske stamceller transdusert ex vivo med forlengelsesfaktor 1 Alpha Shortened (EFS) Lentiviral Vector-koding for det humane ADA-genet

Inklusjonskriterier:

-Barn ≥ 1,0 måneder med en diagnose av ADA-mangelfull SCID basert på A. Redusert ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocytter, leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler til nivåer som samsvarer med ADA-mangelfull SCID som bestemt av referanselaboratorium eller bekreftet ADA-genmutasjon(er) kjent for å forårsake sykdom, OG

B. Bevis på alvorlig kombinert immunsvikt basert på enten:

1. Familiehistorie med første ordens slektning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemessige bevis på alvorlig immunologisk mangel, ELLER

2. Bevis på alvorlig immunologisk mangel hos pasienten før oppstart av immunrestorativ terapi, basert på

   1. lymfopeni (absolutt antall lymfocytter <400 celler/mcL) ELLER fravær eller lavt antall T-celler (absolutt CD3+-antall <300 celler/mcL) ELLER

   2. alvorlig redusert T-lymfocytt-blastogene respons på fytohemagglutinin (enten <10 % av nedre grense for normale kontroller for det diagnostiske laboratoriet, <10 % av responsen til dagens normale kontroll, eller stimuleringsindeks <10)

      • Ikke kvalifisert for matchet søsken allogen benmargstransplantasjon: fravær av en medisinsk kvalifisert HLA-identisk søsken, med normal immunfunksjon, som kan fungere som en allogen benmargsdonor
      • Signert skriftlig informert samtykke i henhold til retningslinjer fra Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program og National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Ekskluderingskriterier:

1. Alder ≤ 1,0 måneder. Passende organfunksjon som skissert nedenfor må observeres innen 60 dager etter inntreden i denne studien.

2. Hematologisk

   1. Anemi (hemoglobin < 10,5 g/dl ved < 2 år, eller < 11,5 g/dl ved > 2 år).
   2. Nøytropeni (absolutt antall granulocytter <500/mm3.
   3. Trombocytopeni (blodplateantall < 150 000/mm3, uansett alder).
   4. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) > 2 ganger øvre grense for normal eller partiell tromboplastintid (PTT) > 2,33 ganger øvre normalgrense (pasienter med en korrigerbar mangel kontrollert på medisiner vil ikke bli ekskludert).
   5. Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller benmarg eller fostervann (hvis tilgjengelig).
   6. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) med cytoreduktiv kondisjonering

3. Smittsomt

   en. Bevis på infeksjon med HIV-1, hepatitt B, hepatitt C eller parvovirus B 19 ved DNA-polymerasekjedereaksjon (PCR) innen 90 dager før benmargshøsting. Hvis annen infeksjon er tilstede, må den være under kontroll (f.eks. stabil eller avtagende virusmengde) på tidspunktet for screening

4. Pulmonal

   1. Hvilende O2-metning ved pulsoksymetri < 95 % på romluft.
   2. Røntgen av thorax som indikerer aktiv eller progressiv lungesykdom.

5. Hjerte

   1. Unormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerer hjertepatologi.
   2. Ukorrigert medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi.
   3. Aktiv hjertesykdom, inkludert kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt, cyanose, hypotensjon.
   4. Dårlig hjertefunksjon som vist ved LV ejeksjonsfraksjon < 40 % på ekkokardiogram.

6. Nevrologisk

   1. Betydelig nevrologisk abnormitet ved undersøkelse.
   2. Ukontrollert anfallsforstyrrelse.

7. Nyre

   1. Nyreinsuffisiens: serumkreatinin >= 1,2 mg/dl, eller >= 3+ proteinuri.
   2. Unormalt serumnatrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfat i grad III eller IV etter avdeling for AIDS-toksisitetsskala.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminaser > 5 ganger øvre normalgrense (ULN).
   2. Serumbilirubin > 2 ganger ULN.
   3. Serumglukose > 1,5 ganger ULN.
   4. Intraktabel alvorlig diaré.

9. Onkologisk

   1. Bevis for aktiv ondartet sykdom annet enn dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Bevis på DFSP forventes å kreve antineoplastisk behandling innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler
   3. Bevis på DFSP forventes å være livsbegrensende innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler
10. Kjent følsomhet for Busulfan

11. Generell

    1. Forventet overlevelse < 6 måneder.
    2. Gravid.
    3. Stor medfødt anomali.
    4. Ikke kvalifisert for autolog HSCT etter kriteriene på det kliniske stedet.
    5. Andre forhold som etter hovedetterforskerens og/eller medetterforskernes oppfatning kontraindiserer benmargshøsting, administrering av busulfan, infusjon av transduserte celler eller indikerer at pasienten eller pasientens foreldre/primærpleie ikke er i stand til å følge protokollen.