Autologe CD34+ hematopoëtische stamcellen ex vivo getransduceerd met Elongation Factor 1 Alpha Shortened (EFS) lentivirale vectorcodering voor het menselijke ADA-gen

Inclusiecriteria:

- Kinderen ≥ 1,0 maanden oud met een diagnose van ADA-deficiënte SCID op basis van A. Verminderde ADA-enzymatische activiteit in erytrocyten, leukocyten, huidfibroblasten of in gekweekte foetale cellen tot niveaus die consistent zijn met ADA-deficiënte SCID zoals bepaald door een referentielaboratorium of bevestigde ADA-genmutatie(s) waarvan bekend is dat ze ziekte veroorzaken, EN

B. Bewijs van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie gebaseerd op ofwel:

1. Familiegeschiedenis van een familielid van de eerste orde met ADA-deficiëntie en klinisch en laboratoriumbewijs van ernstige immunologische deficiëntie, OF

2. Bewijs van ernstige immunologische deficiëntie bij proefpersoon voorafgaand aan instelling van immuunherstellende therapie, gebaseerd op

   1. lymfopenie (absoluut aantal lymfocyten <400 cellen/mcl) OF afwezigheid of laag aantal T-cellen (absoluut aantal CD3+ <300 cellen/mcl) OF

   2. ernstig verminderde blastogene respons van T-lymfocyten op fytohemagglutinine (ofwel <10% van de ondergrens van de normale controles voor het diagnostisch laboratorium, <10% van de respons van de normale controle van de dag, of stimulatie-index <10)

      • Komt niet in aanmerking voor allogene beenmergtransplantatie van gematchte broer of zus: afwezigheid van een medisch geschikte HLA-identieke broer of zus, met een normale immuunfunctie, die kan dienen als allogene beenmergdonor
      • Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van de Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program en National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Uitsluitingscriteria:

1. Leeftijd ≤ 1,0 maanden De juiste orgaanfunctie, zoals hieronder beschreven, moet binnen 60 dagen na deelname aan dit onderzoek in acht worden genomen.

2. Hematologische

   1. Anemie (hemoglobine < 10,5 g/dl op de leeftijd van < 2 jaar, of < 11,5 g/dl op de leeftijd van > 2 jaar).
   2. Neutropenie (absoluut aantal granulocyten <500/mm3.
   3. Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 150.000/mm3, op elke leeftijd).
   4. International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) > 2 maal de bovengrens van normaal of Partiële tromboplastinetijd (PTT) > 2,33 maal de bovengrens van normaal (patiënten met een corrigeerbare deficiëntie die onder controle is met medicatie zullen niet worden uitgesloten).
   5. Cytogenetische afwijkingen op perifeer bloed of beenmerg of vruchtwater (indien beschikbaar).
   6. Voorafgaande allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met cytoreductieve conditionering

3. besmettelijk

   A. Bewijs van infectie met hiv-1, hepatitis B, hepatitis C of parvovirus B 19 door DNA-polymerasekettingreactie (PCR) binnen 90 dagen voorafgaand aan de beenmergoogst. Als er een andere infectie aanwezig is, moet deze onder controle zijn (bijv. stabiele of afnemende viral load) op het moment van screening

4. long

   1. O2-verzadiging in rust door pulsoximetrie < 95% op kamerlucht.
   2. X-thorax die actieve of progressieve longziekte aangeeft.

5. Hart

   1. Abnormaal elektrocardiogram (EKG) dat hartpathologie aangeeft.
   2. Ongecorrigeerde aangeboren hartafwijking met klinische symptomen.
   3. Actieve hartziekte, inclusief klinisch bewijs van congestief hartfalen, cyanose, hypotensie.
   4. Slechte hartfunctie zoals blijkt uit LV ejectiefractie < 40% op echocardiogram.

6. Neurologisch

   1. Significante neurologische afwijking door onderzoek.
   2. Ongecontroleerde epilepsie.

7. Nier

   1. Nierinsufficiëntie: serumcreatinine >= 1,2 mg/dl, of >= 3+ proteïnurie.
   2. Abnormaal serumnatrium, kalium, calcium, magnesium, fosfaat van graad III of IV volgens de afdeling AIDS-toxiciteitsschaal.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminasen > 5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
   2. Serumbilirubine > 2 keer ULN.
   3. Serumglucose > 1,5 keer ULN.
   4. Onhandelbare ernstige diarree.

9. oncologisch

   1. Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte anders dan dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Bewijs van DFSP dat naar verwachting antineoplastische therapie nodig zal hebben binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen
   3. Bewijs van DFSP dat naar verwachting levensbeperkend zal zijn binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen
10. Bekende gevoeligheid voor busulfan

11. Algemeen

    1. Verwachte overleving < 6 maanden.
    2. Zwanger.
    3. Grote aangeboren afwijking.
    4. Komt niet in aanmerking voor autologe HSCT volgens de criteria op de klinische locatie.
    5. Andere aandoeningen die naar de mening van de hoofdonderzoeker en/of medeonderzoekers een contra-indicatie vormen voor het oogsten van beenmerg, de toediening van busulfan, infusie van getransduceerde cellen of wijzen op het onvermogen van de patiënt of de ouders/eerste verzorgers van de patiënt om het protocol te volgen.