Autologe CD34+ hæmatopoietiske stamceller transduceret ex vivo med forlængelsesfaktor 1 Alpha Shortened (EFS) Lentiviral Vector-kodning for det humane ADA-gen

Inklusionskriterier:

-Børn ≥ 1,0 måneder med diagnosen ADA-deficient SCID baseret på A. Nedsat ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocytter, leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler til niveauer i overensstemmelse med ADA-deficient SCID som bestemt af referencelaboratorium eller bekræftet ADA-genmutation(er), der vides at forårsage sygdom, OG

B. Bevis på alvorlig kombineret immundefekt baseret på enten:

1. Familiehistorie med første ordens slægtning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriebeviser for alvorlig immunologisk mangel, ELLER

2. Evidens for alvorlig immunologisk defekt hos patienten forud for påbegyndelse af immungenoprettende terapi, baseret på

   1. lymfopeni (absolut lymfocyttal <400 celler/mcL) ELLER fravær eller lavt antal T-celler (absolut CD3+-antal <300 celler/mcL) ELLER

   2. alvorligt nedsat T-lymfocytblastogene respons på phytohæmagglutinin (enten <10 % af den nedre grænse for normale kontroller for det diagnostiske laboratorium, <10 % af responsen fra dagens normale kontrol eller stimulationsindeks <10)

      • Ikke berettiget til matchet søskende allogen knoglemarvstransplantation: fravær af en medicinsk kvalificeret HLA-identisk søskende med normal immunfunktion, som kan fungere som en allogen knoglemarvsdonor
      • Underskrevet skriftligt informeret samtykke i henhold til retningslinjer fra Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program og National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Ekskluderingskriterier:

1. Alder ≤ 1,0 måneder Passende organfunktion som skitseret nedenfor skal observeres inden for 60 dage efter indtræden i dette forsøg.

2. Hæmatologisk

   1. Anæmi (hæmoglobin < 10,5 g/dl ved < 2 år eller < 11,5 g/dl ved > 2 år).
   2. Neutropeni (absolut granulocyttal <500/mm3.
   3. Trombocytopeni (trombocyttal < 150.000/mm3, uanset alder).
   4. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) > 2 gange den øvre grænse for normal eller Partial Thromboplastin Time (PTT) > 2,33 gange den øvre grænse for normal (patienter med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket).
   5. Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller knoglemarv eller fostervand (hvis tilgængeligt).
   6. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) med cytoreduktiv konditionering

3. Smitsom

   en. Bevis for infektion med HIV-1, hepatitis B, Hepatitis C eller parvovirus B 19 ved DNA-polymerasekædereaktion (PCR) inden for 90 dage før knoglemarvshøst. Hvis anden infektion er til stede, skal den være under kontrol (f.eks. stabil eller faldende viral load) på screeningstidspunktet

4. Pulmonal

   1. Hvilende O2-mætning ved pulsoximetri < 95 % på rumluft.
   2. Røntgen af ​​thorax, der indikerer aktiv eller progressiv lungesygdom.

5. Hjerte

   1. Unormalt elektrokardiogram (EKG), der indikerer hjertepatologi.
   2. Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi.
   3. Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, hypotension.
   4. Dårlig hjertefunktion som påvist ved LV ejektionsfraktion < 40 % på ekkokardiogram.

6. Neurologisk

   1. Betydelig neurologisk abnormitet ved undersøgelse.
   2. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.

7. Renal

   1. Nyreinsufficiens: serumkreatinin >= 1,2 mg/dl eller >= 3+ proteinuri.
   2. Unormalt serumnatrium, kalium, calcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV efter Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminaser > 5 gange den øvre normalgrænse (ULN).
   2. Serum bilirubin > 2 gange ULN.
   3. Serumglukose > 1,5 gange ULN.
   4. Uoverskuelig svær diarré.

9. Onkologisk

   1. Evidens for aktiv malign sygdom bortset fra dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Bevis for DFSP forventes at kræve anti-neoplastisk behandling inden for de 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler
   3. Bevis for DFSP forventes at være livsbegrænsende inden for 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler
10. Kendt følsomhed over for Busulfan

11. Generel

    1. Forventet overlevelse < 6 måneder.
    2. Gravid.
    3. Større medfødt anomali.
    4. Ikke berettiget til autolog HSCT ifølge kriterierne på det kliniske sted.
    5. Andre tilstande, som efter hovedinvestigatorens og/eller co-investigatorernes mening kontraindikerer knoglemarvshøsten, administrationen af ​​busulfan, infusion af transducerede celler eller indikerer, at patienten eller patientens forældre/primære omsorgspersoner ikke er i stand til at følge protokollen.