Autológ CD34+ hematopoietikus őssejtek ex vivo transzdukálva 1-es megnyúlási faktorral (EFS) lentivírus vektor kódolással a humán ADA gén számára

Bevételi kritériumok:

- 1,0 hónaposnál idősebb gyermekek, akiknél ADA-hiányos SCID-t diagnosztizáltak A alapján. Csökkent ADA enzimaktivitás vörösvértestekben, leukocitákban, bőrfibroblasztokban vagy tenyésztett magzati sejtekben az ADA-hiányos SCID-nek megfelelő szintre, amelyet referencialaboratórium vagy megerősített ADA génmutáció(k), amelyekről ismert, hogy betegséget okoznak, ÉS

B. Súlyos kombinált immunhiányra utaló bizonyíték a következők alapján:

1. ADA-hiányban szenvedő elsőrendű rokon családtörténete, valamint súlyos immunhiányos klinikai és laboratóriumi bizonyítékok, VAGY

2. Súlyos immunológiai hiány bizonyítéka az alanyban az immunhelyreállító terápia megkezdése előtt, alapján

   1. limfopenia (abszolút limfocitaszám <400 sejt/mcL) VAGY T-sejtek hiánya vagy alacsony száma (abszolút CD3+-szám <300 sejt/mcL) VAGY

   2. súlyosan csökkent T-limfocita blasztogén válasz a fitohemagglutininra (vagy a diagnosztikai laboratórium normál kontrolljának alsó határának <10%-a, a napi normál kontroll válaszának <10%-a, vagy a stimulációs index <10)

      • Nem alkalmas a megfelelő testvér allogén csontvelő-transzplantációra: nincs orvosilag alkalmas HLA-azonos, normális immunfunkciójú testvér, aki allogén csontvelő-donorként szolgálhat
      • Az Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program és National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB) irányelvei szerint aláírt írásos beleegyezés

Kizárási kritériumok:

1. Életkor ≤ 1,0 hónap Az alább vázolt megfelelő szervműködést a vizsgálat megkezdését követő 60 napon belül meg kell figyelni.

2. Hematológiai

   1. Vérszegénység (hemoglobin < 10,5 g/dl < 2 éves korban, vagy < 11,5 g/dl 2 évesnél idősebb korban).
   2. Neutropénia (abszolút granulocitaszám <500/mm3.
   3. Thrombocytopenia (thrombocytaszám < 150 000/mm3, bármely életkorban).
   4. A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) > a normál felső határának kétszerese vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) > a normál érték felső határának 2,33-szorosa (azok a betegek, akiknek gyógyszeres kezeléssel korrigálható hiánya van beállítva, nem zárhatók ki).
   5. Citogenetikai rendellenességek a perifériás vérben vagy a csontvelőben vagy a magzatvízben (ha van).
   6. Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) citoreduktív kondicionálással

3. Fertőző

   a. HIV-1, hepatitis B, hepatitis C vagy parvovírus B 19 fertőzés bizonyítéka DNS-polimeráz láncreakcióval (PCR) a csontvelő-legyűjtést megelőző 90 napon belül. Ha más fertőzés is jelen van, azt kontroll alatt kell tartani (pl. stabil vagy csökkenő vírusterhelés) a szűrés időpontjában

4. Tüdő

   1. Nyugalmi O2 telítettség pulzoximetriával < 95% szobalevegőn.
   2. Aktív vagy progresszív tüdőbetegséget jelző mellkasröntgen.

5. Szív

   1. Rendellenes elektrokardiogram (EKG), amely szívpatológiát jelez.
   2. Nem korrigált veleszületett szívfejlődési rendellenesség klinikai tünetekkel.
   3. Aktív szívbetegség, beleértve a pangásos szívelégtelenség klinikai bizonyítékait, cianózist, hipotenziót.
   4. Gyenge szívműködés, amit az echokardiogramon < 40%-os LV ejekciós frakció bizonyít.

6. Idegi

   1. Jelentős neurológiai rendellenesség vizsgálat alapján.
   2. Kontrollálatlan rohamzavar.

7. Vese

   1. Veseelégtelenség: szérum kreatinin >= 1,2 mg/dl, vagy >= 3+ proteinuria.
   2. Rendellenes szérum nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, foszfátszint III. vagy IV. fokozatban az AIDS toxicitási skála szerint.

8. Máj/GI:

   1. A szérum transzaminázok > 5-szöröse a normálérték felső határának (ULN).
   2. A szérum bilirubin > 2-szerese a felső határértéknek.
   3. A szérum glükóz > 1,5-szerese az ULN-nek.
   4. Kezelhetetlen súlyos hasmenés.

9. Onkológiai

   1. A dermatofibrosarcoma protuberanstól (DFSP) eltérő aktív rosszindulatú betegség bizonyítéka
   2. A DFSP bizonyítéka, amely várhatóan daganatellenes terápiát igényel a genetikailag korrigált sejtek infúzióját követő 5 éven belül
   3. A genetikailag korrigált sejtek infúzióját követő 5 éven belül várhatóan életkorlátozó lesz a DFSP
10. Ismert érzékenység a buszulfánra

11. Tábornok

    1. Várható túlélés < 6 hónap.
    2. Terhes.
    3. Súlyos veleszületett rendellenesség.
    4. A klinikai hely kritériumai szerint nem alkalmas autológ HSCT-re.
    5. Egyéb olyan állapotok, amelyek a vezető kutató és/vagy a társkutatók véleménye szerint ellenjavallják a csontvelő begyűjtését, a buszulfán beadását, a transzdukált sejtek infúzióját, vagy azt jelzik, hogy a beteg vagy a beteg szülei/elsődleges gondozói nem tudják betartani a protokollt.