Autologe hämatopoetische CD34+-Stammzellen, die ex vivo mit Elongation Factor 1 Alpha Shortened (EFS) Lentiviraler Vektor transduziert wurden, der für das menschliche ADA-Gen kodiert

Einschlusskriterien:

- Kinder im Alter von ≥ 1,0 Monaten mit einer Diagnose von SCID mit ADA-Mangel basierend auf A. Verringerte enzymatische Aktivität von ADA in Erythrozyten, Leukozyten, Hautfibroblasten oder in kultivierten fötalen Zellen auf Werte, die mit SCID mit ADA-Mangel übereinstimmen, wie vom Referenzlabor bestimmt oder bestätigte ADA-Genmutation(en), von denen bekannt ist, dass sie Krankheiten verursachen, UND

B. Nachweis einer schweren kombinierten Immunschwäche basierend auf:

1. Familienanamnese eines Verwandten erster Ordnung mit ADA-Mangel und klinischen und Labornachweisen eines schweren immunologischen Mangels, OR

2. Nachweis eines schweren immunologischen Mangels beim Patienten vor Beginn der immunwiederherstellenden Therapie, basierend auf

   1. Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl <400 Zellen/μl) ODER Fehlen oder geringe Anzahl von T-Zellen (absolute CD3+-Zahl <300 Zellen/μl) ODER

   2. stark verminderte blastogene Reaktion der T-Lymphozyten auf Phytohämagglutinin (entweder < 10 % der unteren Grenze der normalen Kontrollen für das diagnostische Labor, < 10 % der Reaktion der normalen Kontrolle des Tages oder Stimulationsindex < 10)

      • Nicht geeignet für eine allogene Knochenmarktransplantation bei passenden Geschwistern: Fehlen eines medizinisch geeigneten HLA-identischen Geschwisters mit normaler Immunfunktion, das als allogener Knochenmarkspender dienen könnte
      • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien des Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program und National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Ausschlusskriterien:

1. Alter ≤ 1,0 Monate Eine angemessene Organfunktion, wie unten beschrieben, muss innerhalb von 60 Tagen nach Eintritt in diese Studie beobachtet werden.

2. Hämatologisch

   1. Anämie (Hämoglobin < 10,5 g/dl im Alter von < 2 Jahren oder < 11,5 g/dl im Alter von > 2 Jahren).
   2. Neutropenie (absolute Granulozytenzahl <500/mm3.
   3. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 150.000/mm3, in jedem Alter).
   4. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > 2-mal die Obergrenze des Normalwerts oder Partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2,33-mal die Obergrenze des Normalwerts (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).
   5. Zytogenetische Anomalien im peripheren Blut oder Knochenmark oder Fruchtwasser (falls verfügbar).
   6. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) mit zytoreduktiver Konditionierung

3. Ansteckend

   A. Nachweis einer Infektion mit HIV-1, Hepatitis B, Hepatitis C oder Parvovirus B 19 durch DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) innerhalb von 90 Tagen vor der Knochenmarkentnahme. Wenn eine andere Infektion vorliegt, muss diese unter Kontrolle sein (z. stabile oder abnehmende Viruslast) zum Zeitpunkt des Screenings

4. Lungen

   1. O2-Sättigung in Ruhe durch Pulsoximetrie < 95 % bei Raumluft.
   2. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder fortschreitende Lungenerkrankung hinweist.

5. Herz

   1. Abnormales Elektrokardiogramm (EKG), das auf eine Herzpathologie hinweist.
   2. Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischer Symptomatik.
   3. Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie.
   4. Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch LV-Ejektionsfraktion < 40 % im Echokardiogramm.

6. Neurologische

   1. Signifikante neurologische Anomalie durch Untersuchung.
   2. Unkontrollierte Anfallsleiden.

7. Nieren

   1. Niereninsuffizienz: Serumkreatinin >= 1,2 mg/dl oder >= 3+ Proteinurie.
   2. Abnormales Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Magnesium, -Phosphat im Grad III oder IV nach Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Leber/GI:

   1. Serumtransaminasen > 5-mal die obere Normgrenze (ULN).
   2. Serumbilirubin > 2 mal ULN.
   3. Serumglukose > 1,5-fache ULN.
   4. Hartnäckiger schwerer Durchfall.

9. Onkologisch

   1. Nachweis einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung als Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Nachweis von DFSP, das voraussichtlich eine antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen erfordert
   3. Es wird erwartet, dass der Nachweis von DFSP innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen lebenslimitierend ist
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan

11. Allgemein

    1. Erwartetes Überleben < 6 Monate.
    2. Schwanger.
    3. Bedeutende angeborene Anomalie.
    4. Nicht geeignet für autologe HSCT nach den Kriterien am klinischen Standort.
    5. Andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes und/oder der Mitprüfärzte die Knochenmarkentnahme, die Verabreichung von Busulfan, die Infusion transduzierter Zellen kontraindizieren oder darauf hindeuten, dass der Patient oder die Eltern/Hauptpflegepersonen des Patienten nicht in der Lage sind, das Protokoll zu befolgen.