Autologa CD34+ hematopoetiska stamceller transducerade ex vivo med förlängningsfaktor 1 alfaförkortad (EFS) Lentiviral vektorkodning för den mänskliga ADA-genen

Inklusionskriterier:

-Barn ≥ 1,0 månader gamla med diagnosen ADA-brist SCID baserat på A. Minskad ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocyter, leukocyter, hudfibroblaster eller i odlade fosterceller till nivåer som överensstämmer med ADA-brist SCID enligt referenslaboratorium eller bekräftad ADA-genmutation som är känd för att orsaka sjukdom, AND

B. Bevis på allvarlig kombinerad immunbrist baserat på antingen:

1. Familjehistoria av första ordningens släkting med ADA-brist och kliniska och laboratoriebevis på allvarlig immunologisk brist, ELLER

2. Bevis på allvarlig immunologisk brist hos patienten före påbörjande av immunrestorativ terapi, baserat på

   1. lymfopeni (absolut lymfocytantal <400 celler/mcL) ELLER frånvaro eller lågt antal T-celler (absolut CD3+-antal <300 celler/mcL) ELLER

   2. kraftigt minskade T-lymfocytblastogena svar på fytohemagglutinin (antingen <10 % av den nedre gränsen för normala kontroller för det diagnostiska laboratoriet, <10 % av svaret för dagens normala kontroll eller stimuleringsindex <10)

      • Ej kvalificerad för matchad allogen benmärgstransplantation av syskon: frånvaro av ett medicinskt kvalificerat HLA-identiskt syskon, med normal immunfunktion, som kan fungera som allogen benmärgsdonator
      • Undertecknat skriftligt informerat samtycke enligt riktlinjer från Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program och National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Exklusions kriterier:

1. Ålder ≤ 1,0 månader Lämplig organfunktion enligt nedan måste observeras inom 60 dagar efter inträde i denna prövning.

2. Hematologiska

   1. Anemi (hemoglobin < 10,5 g/dl vid < 2 års ålder, eller < 11,5 g/dl vid > 2 års ålder).
   2. Neutropeni (absolut granulocytantal <500/mm3.
   3. Trombocytopeni (trombocytantal < 150 000/mm3, oavsett ålder).
   4. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) > 2 gånger de övre gränserna för normal eller partiell tromboplastintid (PTT) > 2,33 gånger den övre normalgränsen (patienter med en korrigerbar brist kontrollerad på medicin kommer inte att uteslutas).
   5. Cytogenetiska avvikelser på perifert blod eller benmärg eller fostervatten (om tillgängligt).
   6. Tidigare allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) med cytoreduktiv konditionering

3. Infektiös

   a. Bevis på infektion med HIV-1, hepatit B, hepatit C eller parvovirus B 19 genom DNA-polymeraskedjereaktion (PCR) inom 90 dagar före benmärgsskörd. Om annan infektion förekommer måste den vara under kontroll (t.ex. stabil eller minskande virusmängd) vid tidpunkten för screening

4. Lung

   1. Vilande O2-mättnad genom pulsoximetri < 95 % på rumsluft.
   2. Bröströntgen som indikerar aktiv eller progressiv lungsjukdom.

5. Hjärt

   1. Onormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerar hjärtpatologi.
   2. Okorrigerad medfödd hjärtmissbildning med klinisk symtomatologi.
   3. Aktiv hjärtsjukdom, inklusive kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt, cyanos, hypotoni.
   4. Dålig hjärtfunktion, vilket framgår av LV ejektionsfraktion < 40 % på ekokardiogram.

6. Neurologisk

   1. Signifikant neurologisk abnormitet vid undersökning.
   2. Okontrollerad anfallsstörning.

7. Njur

   1. Njurinsufficiens: serumkreatinin >= 1,2 mg/dl, eller >= 3+ proteinuri.
   2. Onormalt serumnatrium, kalium, kalcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV efter division av AIDS-toxicitetsskala.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminaser > 5 gånger den övre normalgränsen (ULN).
   2. Serumbilirubin > 2 gånger ULN.
   3. Serumglukos > 1,5 gånger ULN.
   4. Obehandlad svår diarré.

9. Onkologisk

   1. Bevis på aktiv malign sjukdom annan än dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Bevis på DFSP förväntas kräva antineoplastisk behandling inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler
   3. Bevis på DFSP förväntas vara livsbegränsande inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler
10. Känd känslighet för Busulfan

11. Allmän

    1. Förväntad överlevnad < 6 månader.
    2. Gravid.
    3. Stor medfödd anomali.
    4. Ej kvalificerad för autolog HSCT enligt kriterierna på den kliniska platsen.
    5. Andra tillstånd som enligt huvudutredarens och/eller medutredarnas uppfattning kontraindikerar benmärgsskörd, administrering av busulfan, infusion av transducerade celler eller indikerar att patienten eller patientens föräldrar/primärvårdare inte kan följa protokollet.