Autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ transdukowane ex vivo z czynnikiem wydłużenia 1 Alpha Shortened (EFS) Lentiwirusowe wektory kodujące ludzki gen ADA

Kryteria przyjęcia:

-Dzieci w wieku ≥ 1,0 miesiąca z rozpoznaniem SCID z niedoborem ADA na podstawie A. Zmniejszona aktywność enzymatyczna ADA w erytrocytach, leukocytach, fibroblastach skóry lub w hodowanych komórkach płodu do poziomów zgodnych z SCID z niedoborem ADA, jak określono w laboratorium referencyjnym lub potwierdzonej mutacji genu ADA, o której wiadomo, że powoduje chorobę ORAZ

B. Dowód ciężkiego złożonego niedoboru odporności na podstawie:

1. Historia rodzinna krewnego pierwszego rzędu z niedoborem ADA oraz klinicznymi i laboratoryjnymi dowodami ciężkiego niedoboru odporności, LUB

2. Dowód ciężkiego niedoboru immunologicznego u osobnika przed wdrożeniem terapii przywracającej odporność, na podstawie

   1. limfopenia (bezwzględna liczba limfocytów <400 komórek/ml) LUB brak lub mała liczba limfocytów T (bezwzględna liczba limfocytów CD3+ <300 komórek/ml) LUB

   2. poważnie obniżone odpowiedzi blastogenne limfocytów T na fitohemaglutyninę (albo <10% dolnej granicy normy dla laboratorium diagnostycznego, <10% odpowiedzi normalnej kontroli dziennej lub wskaźnik stymulacji <10)

      • Niekwalifikujący się do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego rodzeństwa: brak kwalifikującego się medycznie rodzeństwa identycznego pod względem HLA, z normalną funkcją immunologiczną, które może służyć jako alogeniczny dawca szpiku kostnego
      • Podpisana świadoma zgoda na piśmie zgodnie z wytycznymi Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program and National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB

Kryteria wyłączenia:

1. Wiek ≤ 1,0 miesiąca W ciągu 60 dni od rozpoczęcia tego badania należy zaobserwować prawidłową czynność narządów, jak przedstawiono poniżej.

2. Hematologiczny

   1. Niedokrwistość (hemoglobina < 10,5 g/dl w wieku < 2 lat lub < 11,5 g/dl w wieku > 2 lat).
   2. Neutropenia (bezwzględna liczba granulocytów <500/mm3.
   3. Małopłytkowość (liczba płytek krwi < 150 000/mm3 w każdym wieku).
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) > 2-krotność górnej granicy normy lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) > 2,33-krotność górnej granicy normy (pacjenci z dającym się skorygować niedoborem kontrolowanym lekami nie będą wykluczeni).
   5. Nieprawidłowości cytogenetyczne krwi obwodowej lub szpiku kostnego lub płynu owodniowego (jeśli są dostępne).
   6. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) z kondycjonowaniem cytoredukcyjnym

3. Zakaźny

   A. Dowód zakażenia wirusem HIV-1, zapaleniem wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub parwowirusem B 19 metodą łańcuchowej reakcji polimerazy DNA (PCR) w ciągu 90 dni przed pobraniem szpiku kostnego. Jeśli obecne jest inne zakażenie, należy je kontrolować (np. stabilne lub malejące miano wirusa) w czasie badania przesiewowego

4. Płucny

   1. Spoczynkowa saturacja O2 mierzona pulsoksymetrią < 95% w powietrzu pokojowym.
   2. RTG klatki piersiowej wskazujące na aktywną lub postępującą chorobę płuc.

5. Sercowy

   1. Nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na patologię serca.
   2. Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi.
   3. Czynna choroba serca, w tym kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca, sinica, niedociśnienie.
   4. Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa LV < 40% w badaniu echokardiograficznym.

6. neurologiczne

   1. Znacząca nieprawidłowość neurologiczna w badaniu.
   2. Niekontrolowane zaburzenie napadowe.

7. Nerkowy

   1. Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy >= 1,2 mg/dl lub białkomocz >= 3+.
   2. Nieprawidłowe stężenie sodu, potasu, wapnia, magnezu, fosforanów w surowicy w stopniu III lub IV według Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Wątroba/GI:

   1. Transaminazy w surowicy > 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN).
   2. Stężenie bilirubiny w surowicy > 2 razy GGN.
   3. Stężenie glukozy w surowicy > 1,5 razy GGN.
   4. Nieuleczalna ciężka biegunka.

9. Onkologiczny

   1. Dowody na aktywną chorobę nowotworową inną niż włókniakomięsak guzowaty skóry (DFSP)
   2. Oczekuje się, że dowody na DFSP będą wymagały leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek
   3. Oczekuje się, że dowody na DFSP będą ograniczać życie w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek
10. Znana wrażliwość na busulfan

11. Ogólny

    1. Oczekiwane przeżycie < 6 miesięcy.
    2. W ciąży.
    3. Poważna wada wrodzona.
    4. Niekwalifikujący się do autologicznego HSCT według kryteriów w ośrodku klinicznym.
    5. Inne stany, które w opinii głównego badacza i/lub współbadaczy przeciwwskazają do pobrania szpiku kostnego, podania busulfanu, infuzji transdukowanych komórek lub wskazują na niezdolność pacjenta lub rodziców/opiekunów podstawowych pacjenta do przestrzegania protokołu.