Vaccins à base de cellules dendritiques + Dasatinib pour le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être HLA-A2+ et avoir un mélanome confirmé histologiquement métastatique (stade IV) ou stade IIIB/C non résécable et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients doivent avoir au moins 2 dépôts tumoraux sous-cutanés, intracutanés et accessibles, un ganglion lymphatique ou un autre site disponible à des fins de biopsie. Les patients qui ont un site biopsiable pouvant se prêter à 2 biopsies (pré- et post-) seront considérés comme éligibles.
• Une chimiothérapie, une immunothérapie ou une thérapie ciblée antérieure est autorisée tant qu'elle n'incluait pas le dasatinib.
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du dasatinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, voir Annexe A).
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 3 000/µL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL
  • nombre absolu de lymphocytes ≥ 500/µL
  • plaquettes ≥ 100 000/µL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine ≤ 2,0 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Magnésium, potassium et calcium sériques ajustés (ou ionisés) ≥ la limite inférieure institutionnelle de la normale. (La supplémentation en électrolytes avant le dépistage est autorisée).
• Les femmes sexuellement actives et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, de manière à minimiser le risque de grossesse. Stérilisation chirurgicale, dispositif intra-utérin ou méthode barrière (par ex. préservatif et/ou diaphragme avec spermicides) sont des formes acceptables de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum) dans les 7 jours précédant le traitement. Un test de grossesse n'est pas requis pour l'inscription. Les femmes qui n'ont pas eu de règles depuis plus de 2 ans seront considérées comme ménopausées, donc non en âge de procréer.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Patients présentant des mutations c-KIT documentées.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues doivent être exclus. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées avec une stabilité documentée pendant 4 semaines sont éligibles.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dasatinib ou à l'un des composants du vaccin administré dans le cadre de cette étude.
• Femmes enceintes ou qui allaitent/allaitent.

• Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, notamment :

  • Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand)
  • Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis)
• Patients prenant actuellement des médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire (c'est-à-dire l'aspirine, le dipyridamole, l'époprosténol, l'eptifibatide, le clopidogrel, le cilostazol, l'abciximab, la ticlopidine et tout anti-inflammatoire non stéroïdien) en raison d'un risque potentiel accru de saignement lié au dasatinib.
• Patients prenant actuellement des anticoagulants (warfarine, héparine/héparine de bas poids moléculaire [par exemple, danaparoïde, daltéparine, tinzaparine, énoxaparine]) en raison d'un risque potentiellement accru de saignement lié au dasatinib.
• Diagnostic d'angor instable ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude.

• Patients prenant actuellement un ou plusieurs des médicaments suivants, généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes :

  • quinidine, procaïnamide, disopyramide
  • amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide
  • érythromycines, clarithromycine
  • chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide
  • cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.
• Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté.
• Intervalle QTc prolongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec) dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dasatinib. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.