Вакцины на основе дендритных клеток + дазатиниб при метастатической меланоме

Критерии включения:

• Пациенты должны быть HLA-A2+ и иметь гистологически подтвержденную метастатическую меланому (стадия IV) или нерезектабельную меланому стадии IIIB/C, для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥ 20 мм с помощью обычных методов. или ≥ 10 мм при спиральной КТ, МРТ или штангенциркулях при клиническом обследовании. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• У пациентов должно быть не менее 2 подкожных, внутрикожных и доступных опухолевых образований, лимфатических узлов или других мест, доступных для целей биопсии. Пациенты, у которых есть один участок биопсии, который можно подвергнуть 2 биопсиям (до и после), будут считаться подходящими.
• Предшествующая химиотерапия, иммунотерапия или таргетная терапия разрешены, если они не включают дазатиниб.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении дазатиниба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, см. Приложение A).
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
  • Креатинин ≤ 2,0 X установленный верхний предел нормы
• Магний, калий и скорректированный (или ионизированный) кальций в сыворотке ≥ установленного нижнего предела нормы. (Допускается добавление электролитов перед скринингом).
• Сексуально активные женщины и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности. Хирургическая стерилизация, внутриматочная спираль или барьерный метод (например, презерватив и/или диафрагма со спермицидными средствами) являются приемлемыми формами контроля над рождаемостью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) в течение 7 дней до лечения. Тест на беременность для регистрации не требуется. Женщины, у которых не было менструаций более 2 лет, считаются находящимися в постменопаузе и, таким образом, неспособными к деторождению.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты с задокументированными мутациями c-KIT.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Следует исключить пациентов с известными активными метастазами в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг с документально подтвержденной стабильностью в течение 4 недель имеют право на участие.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу дазатинибу или любому из компонентов вакцины, вводимой в рамках этого исследования.
• Беременные или кормящие/кормящие женщины.

• История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
  • Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
• Пациенты, которые в настоящее время принимают препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов (например, аспирин, дипиридамол, эпопростенол, эптифибатид, клопидогрел, цилостазол, абциксимаб, тиклопидин и любые нестероидные противовоспалительные препараты) из-за потенциального повышенного риска кровотечения из-за дазатиниба.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают антикоагулянты (варфарин, гепарин/низкомолекулярный гепарин [например, данапароид, далтепарин, тинзапарин, эноксапарин]) из-за потенциального повышенного риска кровотечения из-за дазатиниба.
• Диагноз нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование.

• Пациенты, принимающие в настоящее время один или несколько из следующих препаратов, которые, как принято считать, имеют риск развития пируэтной желудочковой тахикардии:

  • хинидин, прокаинамид, дизопирамид
  • амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
  • эритромицины, кларитромицин
  • хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
  • цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин.
• Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед включением (> 450 мс) в течение 30 дней до регистрации в исследовании.
• Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с дазатинибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.