Vaccini contro le cellule dendritiche + Dasatinib per il melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere HLA-A2+ e avere un melanoma istologicamente confermato che sia metastatico (stadio IV) o stadio IIIB/C non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti devono avere almeno 2 depositi tumorali sottocutanei, intracutanei e accessibili, linfonodi o altri siti disponibili per la biopsia. I pazienti che hanno un sito biopsiabile che può essere suscettibile di 2 biopsie (pre e post) saranno considerati idonei.
• È consentita una precedente chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata purché non includa dasatinib.
• Età ≥ 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di dasatinib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, vedere Appendice A).
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/µL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/µL
  • conta linfocitaria assoluta ≥ 500/µL
  • piastrine ≥ 100.000/µL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina ≤ 2,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Magnesio sierico, potassio e calcio aggiustato (o ionizzato) ≥ il limite inferiore istituzionale della norma. (È consentita l'integrazione di elettroliti prima dello screening).
• Le donne e gli uomini sessualmente attivi in ​​età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Sterilizzazione chirurgica, dispositivo intrauterino o metodo di barriera (ad es. preservativo e/o diaframma con agenti spermicidi) sono forme accettabili di controllo delle nascite. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero) entro 7 giorni prima del trattamento. Per la registrazione non è richiesto un test di gravidanza. Le donne che non hanno le mestruazioni da più di 2 anni saranno considerate in postmenopausa, quindi non potenzialmente fertili.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Pazienti con mutazioni c-KIT documentate.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive note devono essere esclusi. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate con stabilità documentata per 4 settimane.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dasatinib o a uno qualsiasi dei componenti del vaccino somministrato nell'ambito di questo studio.
• Donne in gravidanza o che allattano/allattano.

• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
• Pazienti che attualmente assumono farmaci che inibiscono la funzione piastrinica (ad es. aspirina, dipiridamolo, epoprostenolo, eptifibatide, clopidogrel, cilostazolo, abciximab, ticlopidina e qualsiasi farmaco antinfiammatorio non steroideo) a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento da dasatinib.
• Pazienti che stanno attualmente assumendo anticoagulanti (warfarin, eparina/eparina a basso peso molecolare [ad es. danaparoid, dalteparina, tinzaparina, enoxaparina]) a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento da dasatinib.
• Diagnosi di angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.

• Pazienti che attualmente assumono uno o più dei seguenti farmaci che sono generalmente considerati a rischio di causare torsioni di punta:

  • chinidina, procainamide, disopiramide
  • amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide
  • eritromicine, claritromicina
  • clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide
  • cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levomethadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina.
• Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta.
• Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec) entro 30 giorni prima della registrazione allo studio.
• Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dasatinib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.