Vacunas de células dendríticas + Dasatinib para el melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser HLA-A2+ y tener un melanoma confirmado histológicamente que sea metastásico (Estadio IV) o estadio IIIB/C no resecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibradores por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes deben tener al menos 2 depósitos tumorales subcutáneos, intracutáneos y accesibles, ganglios linfáticos u otros sitios disponibles para la biopsia. Se considerarán elegibles los pacientes que tengan un sitio biopsiable que pueda ser susceptible de 2 biopsias (antes y después).
• Se permite la quimioterapia previa, la inmunoterapia o la terapia dirigida siempre que no incluyera dasatinib.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de dasatinib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, ver Apéndice A).
• Esperanza de vida de más de 12 semanas.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/µL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL
  • recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/µL
  • plaquetas ≥ 100.000/µL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina ≤ 2,0 X límite superior institucional de la normalidad
• Magnesio sérico, potasio y calcio ajustado (o ionizado) ≥ el límite inferior normal institucional. (Se permite la suplementación de electrolitos antes de la selección).
• Las mujeres sexualmente activas y los hombres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, de manera que se minimice el riesgo de embarazo. Esterilización quirúrgica, dispositivo intrauterino o método de barrera (p. condón y/o diafragma con agentes espermicidas) son formas aceptables de control de la natalidad. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero) dentro de los 7 días anteriores al tratamiento. No se requiere una prueba de embarazo para el registro. Las mujeres que no han menstruado durante más de 2 años se considerarán posmenopáusicas, por lo tanto, no en edad fértil.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Pacientes con mutaciones documentadas de c-KIT.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Deben excluirse los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas con estabilidad documentada durante 4 semanas son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dasatinib o cualquiera de los componentes de la vacuna que se administra como parte de este estudio.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando/amamantando.

• Historial de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer, que incluye:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)
• Pacientes que actualmente toman medicamentos que inhiben la función plaquetaria (es decir, aspirina, dipiridamol, epoprostenol, eptifibatida, clopidogrel, cilostazol, abciximab, ticlopidina y cualquier fármaco antiinflamatorio no esteroideo) debido a un posible aumento del riesgo de sangrado por dasatinib.
• Pacientes que actualmente toman anticoagulantes (warfarina, heparina/heparina de bajo peso molecular [p. ej., danaparoide, dalteparina, tinzaparina, enoxaparina]) debido a un posible aumento del riesgo de hemorragia por dasatinib.
• Diagnóstico de angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio.

• Pacientes que actualmente toman uno o más de los siguientes medicamentos que generalmente se acepta que tienen riesgo de causar Torsades de Pointes:

  • quinidina, procainamida, disopiramida
  • amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
  • eritromicinas, claritromicina
  • clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
• Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado.
• Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo al ingreso (> 450 ms) dentro de los 30 días anteriores al registro en el estudio.
• Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dasatinib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.