Impfstoffe gegen dendritische Zellen + Dasatinib gegen metastasiertes Melanom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen HLA-A2+ sein und ein histologisch bestätigtes Melanom haben, das metastasiert (Stadium IV) oder nicht resezierbar im Stadium IIIB/C ist und für das es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit herkömmlichen Techniken ≥ 20 mm genau gemessen werden kann oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 für die Bewertung messbarer Krankheiten.
• Den Patienten sollten mindestens zwei subkutane, intrakutane und zugängliche Tumorablagerungen, Lymphknoten oder andere Stellen für Biopsiezwecke zur Verfügung stehen. Patienten, die über eine biopsiefähige Stelle verfügen, an der zwei Biopsien (vor und nach) durchgeführt werden können, gelten als geeignet.
• Eine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder gezielte Therapie ist zulässig, sofern sie kein Dasatinib umfasst.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten für die Anwendung von Dasatinib bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, siehe Anhang A).
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/µL
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µL
  • absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/µL
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µL
  • Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin ≤ 2,0 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Serummagnesium, Kalium und angepasstes (oder ionisiertes) Kalzium ≥ der institutionellen Untergrenze des Normalwerts. (Eine Ergänzung von Elektrolyten vor dem Screening ist zulässig).
• Sexuell aktive Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, die das Risiko einer Schwangerschaft minimiert. Chirurgische Sterilisation, Intrauterinpessar oder Barrieremethode (z. B. Kondome und/oder Diaphragmen mit Spermiziden) sind akzeptable Formen der Empfängnisverhütung. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest (Serum) vorliegen. Für die Anmeldung ist kein Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen, die seit mehr als 2 Jahren keine Menstruation hatten, gelten als postmenopausale Frauen und sind daher nicht gebärfähig.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt haben, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Patienten mit dokumentierten c-KIT-Mutationen.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannten aktiven Hirnmetastasen sollten ausgeschlossen werden. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit behandelten Hirnmetastasen mit dokumentierter Stabilität über 4 Wochen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Dasatinib oder einen der Bestandteile des im Rahmen dieser Studie verabreichten Impfstoffs zurückzuführen sind.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen/stillen.

• Schwere Blutgerinnungsstörung in der Vorgeschichte, die nichts mit Krebs zu tun hat, einschließlich:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
  • Innerhalb eines Jahres diagnostizierte erworbene Blutgerinnungsstörung (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
• Patienten, die derzeit Medikamente einnehmen, die die Thrombozytenfunktion hemmen (z. B. Aspirin, Dipyridamol, Epoprostenol, Eptifibatid, Clopidogrel, Cilostazol, Abciximab, Ticlopidin und alle nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel), da dasatinib möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko darstellt.
• Patienten, die derzeit Antikoagulanzien (Warfarin, Heparin/Heparin mit niedrigem Molekulargewicht [z. B. Danaparoid, Dalteparin, Tinzaparin, Enoxaparin]) einnehmen, da durch Dasatinib möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
• Diagnose einer instabilen Angina pectoris oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt.

• Patienten, die derzeit eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen, von denen allgemein angenommen wird, dass sie ein Risiko für die Entstehung von Torsades de Pointes bergen:

  • Chinidin, Procainamid, Disopyramid
  • Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid
  • Erythromycine, Clarithromycin
  • Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid
  • Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin.
• Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor Aufnahme (> 450 ms) innerhalb von 30 Tagen vor der Studienregistrierung.
• Jede Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dasatinib nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.