Vakcíny proti dendritickým buňkám + Dasatinib pro metastatický melanom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být HLA-A2+ a mít histologicky potvrzený melanom, který je metastatický (stadium IV) nebo neresekabilní stadium IIIB/C a pro který neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti by měli mít k dispozici alespoň 2 subkutánní, intrakutánní a dostupná nádorová ložiska, lymfatické uzliny nebo jiné místo pro účely biopsie. Za způsobilé budou považováni pacienti, kteří mají jedno místo biopsie, které lze podstoupit 2 biopsiemi (před a po).
• Předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo cílená terapie jsou povoleny, pokud nezahrnovaly dasatinib.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití dasatinibu u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, viz Příloha A).
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/ul
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/µl
  • absolutní počet lymfocytů ≥ 500/µl
  • krevní destičky ≥ 100 000/ul
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • Kreatinin ≤ 2,0 násobek ústavní horní hranice normálu
• Sérový hořčík, draslík a upravený (nebo ionizovaný) vápník ≥ ústavní spodní hranice normálu. (Doplnění elektrolytů před screeningem je povoleno).
• Sexuálně aktivní ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu až 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku tak, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. Chirurgická sterilizace, nitroděložní tělísko nebo bariérová metoda (např. kondom a/nebo diafragma se spermicidními činidly) jsou přijatelné formy antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum) do 7 dnů před léčbou. K registraci není nutný těhotenský test. Ženy, které nemenstruovaly déle než 2 roky, budou považovány za postmenopauzální, tedy bez plodného věku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti s dokumentovanými mutacemi c-KIT.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známými aktivními mozkovými metastázami by měli být vyloučeni. Vhodné jsou pacienti s léčenými mozkovými metastázami s dokumentovanou stabilitou po dobu 4 týdnů.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dasatinib nebo kterékoli ze složek vakcíny podávané jako součást této studie.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící/kojící.

• Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které inhibují funkci krevních destiček (tj.
• Pacienti v současné době užívající antikoagulancia (warfarin, heparin/heparin s nízkou molekulovou hmotností [např. danaparoid, dalteparin, tinzaparin, enoxaparin]) kvůli potenciálnímu zvýšenému riziku krvácení z dasatinibu.
• Diagnóza nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu do 6 měsíců od vstupu do studie.

• Pacienti, kteří v současné době užívají jeden nebo více z následujících léků, u nichž se obecně uznává, že mají riziko způsobení Torsades de Pointes:

  • chinidin, prokainamid, disopyramid
  • amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
  • erytromyciny, klarithromycin
  • chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
  • cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
• Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms) během 30 dnů před registrací studie.
• Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s dasatinibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.