Vacinas de Células Dendríticas + Dasatinibe para Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ser HLA-A2+ e ter melanoma histologicamente confirmado que é metastático (Estágio IV) ou Estágio IIIB/C irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes devem ter pelo menos 2 depósitos tumorais subcutâneos, intracutâneos e acessíveis, linfonodo ou outro local disponível para fins de biópsia. Os pacientes que têm um local biopsiado que pode ser passível de 2 biópsias (pré e pós) serão considerados elegíveis.
• Quimioterapia prévia, imunoterapia ou terapia direcionada são permitidas, desde que não incluam dasatinibe.
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de dasatinibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, consulte o Apêndice A).
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 3.000/µL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL
  • contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/µL
  • plaquetas ≥ 100.000/µL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina ≤ 2,0 X limite superior institucional do normal
• Magnésio sérico, potássio e cálcio ajustado (ou ionizado) ≥ o limite inferior institucional do normal. (A suplementação de eletrólitos antes da triagem é permitida).
• Mulheres sexualmente ativas e homens com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. Esterilização cirúrgica, dispositivo intrauterino ou método de barreira (p. preservativo e/ou diafragma com agentes espermicidas) são formas aceitáveis ​​de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro) nos 7 dias anteriores ao tratamento. Um teste de gravidez não é necessário para o registro. As mulheres que não menstruam há mais de 2 anos serão consideradas pós-menopáusicas, portanto, sem potencial para engravidar.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Pacientes com mutações c-KIT documentadas.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas devem ser excluídos. Pacientes com metástases cerebrais tratadas com estabilidade documentada por 4 semanas são elegíveis.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dasatinibe ou a qualquer um dos componentes da vacina administrada como parte deste estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando/amamentando.

• Histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo:

  • Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand)
  • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos)
• Pacientes atualmente tomando medicamentos que inibem a função plaquetária (ou seja, aspirina, dipiridamol, epoprostenol, eptifibatide, clopidogrel, cilostazol, abciximab, ticlopidina e qualquer medicamento anti-inflamatório não esteroide) devido a um risco potencial aumentado de sangramento por dasatinibe.
• Pacientes atualmente tomando anticoagulantes (varfarina, heparina/heparina de baixo peso molecular [por exemplo, danaparoide, dalteparina, tinzaparina, enoxaparina]) devido a um risco potencial aumentado de sangramento devido ao dasatinibe.
• Diagnóstico de angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo.

• Pacientes que atualmente tomam um ou mais dos seguintes medicamentos geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes:

  • quinidina, procainamida, disopiramida
  • amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
  • eritromicinas, claritromicina
  • clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
• Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo congênito.
• Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg) dentro de 30 dias antes do registro no estudo.
• Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o dasatinibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.