Sirolimus, chlorhydrate de gemcitabine et cisplatine dans le traitement des patients à haut risque de récidive de cholangiocarcinome après une greffe de foie ou une chirurgie

Critère d'intégration:

• Preuve histologique de la présence de tumeur résiduelle dans les explants hépatiques et/ou marges de résection positives
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/μL obtenu =< 7 jours avant l'inscription
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/μL obtenu =< 7 jours avant l'enregistrement
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN obtenues =< 7 jours avant l'inscription (=< 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement
• Phosphatase alcaline =< 5 x LSN institutionnelle obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement
• Hémoglobine (Hgb) >= 9,0 g/dL obtenu =< 7 jours avant l'enregistrement
• Rapport international normalisé (INR) et thromboplastine partielle (PTT) =< 3,0 x LSN (l'anticoagulation est autorisée si INR cible =< 3,0 x LSN sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire [LMW] pendant > 2 semaines au moment de l'inscription)
• Glycémie à jeun < 1,5 x LSN obtenue = < 7 jours avant l'enregistrement
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN obtenus =< 90 jours avant l'inscription ; REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un traitement hypolipidémiant approprié.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacité à donner un consentement éclairé
• Volonté de retourner à la clinique Mayo pour un suivi
• Espérance de vie >= 12 mois
• Femmes en âge de procréer uniquement : test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription
• Quatre mois après la greffe du foie

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Maladie cardiaque cliniquement significative, en particulier antécédent d'infarctus du myocarde =< 6 mois, ou insuffisance cardiaque congestive (classification III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]) nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital

• Prise d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs puissants/modérés du cytochrome P450 (CYP)3A4

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; > Augmentation de 5 fois des valeurs de l'aire sous la courbe plasmatique (AUC) ou diminution de plus de 80 % de la clairance

    • Clarithromycine (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Conivaptan (Vaprisol®)
    • Jus de pamplemousse
    • Itraconazole (Sporanox®)
    • Kétoconazole (Nizoral®)
    • Mibéfradil
    • Néfazodone (Serzone®)
    • Posaconazole (Noxafil®)
    • Télaprévir (Incivek®)
    • Télithromycine (Ketek®)

  • L'utilisation des inducteurs suivants est interdite =< 7 jours avant l'inscription

    • Inducteurs puissants du CYP3A4/5 ; > 80 % de diminution de l'ASC

      • Avasimibe
      • Carbamazépine (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Phénytoïne (Dilantin®, Phenytek®)
      • Rifampine (Rifadin®)
      • millepertuis

    • Inducteurs modérés du CYP3A4/5 ; Diminution de 50 à 80 % de l'ASC

      • Bosentan (Tracleer®)
      • Modafinil (Provigil®)
      • nafcilline
      • Phénobarbital (Luminal®)
      • Rifabutine (Mycobutin®)
      • Troglitazone

• L'un des traitements antérieurs suivants :

  • Chimiothérapie =< 4 semaines avant l'inscription
  • Mitomycine C/nitrosourées =< 6 semaines avant l'inscription
  • Immunothérapie =< 4 semaines avant inscription
  • Thérapie biologique =< 4 semaines avant l'inscription
  • Radiothérapie =< 4 semaines avant l'inscription
  • Radiothérapie à > 25 % de la moelle osseuse avant l'enregistrement
• Incapacité à récupérer complètement des effets aigus et réversibles d'une chirurgie ou d'une chimiothérapie antérieure, quel que soit l'intervalle depuis le dernier traitement

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique des agents cytotoxiques

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Autre chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou toute thérapie auxiliaire concomitante considérée comme expérimentale (utilisée pour une indication non approuvée par la Food and Drug Administration [FDA] et dans le cadre d'une recherche)
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Patients immunodéprimés (autres que ceux liés à l'utilisation de corticostéroïdes), y compris les patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un faible nombre de groupes de différenciation (CD)4 ; Remarque : utilisation antérieure d'inhibiteur de la calcineurine ou de sirolimus autorisée
• Autre tumeur maligne active actuelle, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus ; s'il y a des antécédents de malignité, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique (autre que l'hormonothérapie) pour leur cancer
• Altération actuelle de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du sirolimus (par exemple, maladie ulcéreuse active, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Fonction pulmonaire gravement altérée actuelle (c'est-à-dire volume expiratoire maximal en 1 seconde [FEV1] < 1 litre)
• A reçu une immunisation avec des vaccins vivants atténués = < 7 jours avant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude ; REMARQUE : Tout contact étroit avec les personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par le sirolimus ; des exemples de vaccins vivants comprennent la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde (TY)21a vaccins contre la typhoïde
• Insuffisance hépatique sévère actuelle ; Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients ; des tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour le virus de l'hépatite B (VHB), l'acide désoxyribonucléique (ADN) et le virus de l'hépatite C (VHC), l'acide ribonucléique (ARN) sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs en fonction des facteurs de risque et/ou de la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC