Sirolimus, chlorowodorek gemcytabiny i cisplatyna w leczeniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nawrotu raka dróg żółciowych po przeszczepie lub zabiegu chirurgicznym wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie obecności resztkowego guza w eksplantatach wątroby i/lub dodatnie marginesy resekcji
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/μL uzyskana =< 7 dni przed rejestracją
• Płytki krwi (PLT) >= 100 000/μL uzyskane =< 7 dni przed rejestracją
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) uzyskana w danej placówce =< 7 dni przed rejestracją
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN uzyskane =< 7 dni przed rejestracją (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Kreatynina =< 1,5 x ULN uzyskana w placówce =< 7 dni przed rejestracją
• Fosfataza alkaliczna =< 5 x ULN uzyskana w placówce =< 7 dni przed rejestracją
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL uzyskana =< 7 dni przed rejestracją
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i częściowa tromboplastyna (PTT) =< 3,0 x GGN (antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR = < 3,0 x GGN na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej [LMW] przez > 2 tygodnie w momencie rejestracji)
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo < 1,5 x GGN uzyskane =< 7 dni przed rejestracją
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =< 2,5 x ULN uzyskane =< 90 dni przed rejestracją; UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Możliwość wyrażenia świadomej zgody
• Gotowość do powrotu do Mayo Clinic w celu obserwacji
• Oczekiwana długość życia >= 12 miesięcy
• Tylko kobiety w wieku rozrodczym: negatywny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją
• Cztery miesiące po przeszczepie wątroby

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Klinicznie istotna choroba serca, zwłaszcza zawał mięśnia sercowego w wywiadzie < 6 miesięcy lub zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja III lub IV wg NYHA) wymagająca ciągłego leczenia podtrzymującego zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu

• Przyjmowanie silnych inhibitorów lub silnych/umiarkowanych induktorów cytochromu P450 (CYP)3A4

  • Silne inhibitory CYP3A4/5; > 5-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) w osoczu lub zmniejszenie klirensu o ponad 80%

    • Klarytromycyna (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Koniwaptan (Vaprisol®)
    • Sok grejpfrutowy
    • Itrakonazol (Sporanox®)
    • Ketokonazol (Nizoral®)
    • Mibefradyl
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Pozakonazol (Noxafil®)
    • Telaprewir (Incivek®)
    • Telitromycyna (Ketek®)

  • Zakaz używania następujących induktorów =< 7 dni przed rejestracją

    • Silne induktory CYP3A4/5; > 80% zmniejszenie AUC

      • Awasimib
      • Karbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Fenytoina (Dilantin®, Phenytek®)
      • Ryfampicyna (Rifadyna®)
      • ziele dziurawca

    • Umiarkowane induktory CYP3A4/5; 50-80% zmniejszenie AUC

      • Bozentan (Tracleer®)
      • Modafinil (Provigil®)
      • Nafcylina
      • Fenobarbital (Luminal®)
      • Ryfabutyna (Mycobutin®)
      • troglitazon

• Dowolna z następujących wcześniejszych terapii:

  • Chemioterapia =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Mitomycyna C/nitromoczniki =< 6 tygodni przed rejestracją
  • Immunoterapia =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Terapia biologiczna =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Radioterapia =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Naświetlanie do > 25% szpiku kostnego przed rejestracją
• Brak pełnego powrotu do zdrowia po ostrych, odwracalnych skutkach wcześniejszego zabiegu chirurgicznego lub chemioterapii, niezależnie od odstępu czasu od ostatniego leczenia

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje środki cytotoksyczne

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Inna jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, radioterapia lub jakakolwiek terapia pomocnicza uważana za eksperymentalną (wykorzystywana we wskazaniu niezatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków [FDA] oraz w kontekście badania naukowego)
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Pacjenci z obniżoną odpornością (inną niż ta związana ze stosowaniem kortykosteroidów), w tym pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z małą liczbą klastrów różnicowania (CD)4; Uwaga: dozwolone wcześniejsze stosowanie inhibitora kalcyneuryny lub syrolimusa
• Aktualny aktywny inny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy; jeśli w przeszłości występowały nowotwory złośliwe, nie mogą otrzymywać innego specyficznego leczenia (innego niż terapia hormonalna) na raka
• Obecne zaburzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie syrolimusa (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Obecne poważne upośledzenie czynności płuc (tj. natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] < 1 litr)
• Otrzymał immunizację atenuowanymi żywymi szczepionkami =< 7 dni przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania; UWAGA: Podczas leczenia syrolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, polio jamy ustnej, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu (TY)21a
• Obecna ciężka niewydolność wątroby; Uwaga: podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka; wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) kwas rybonukleinowy (RNA) test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest wymagany podczas badań przesiewowych dla wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem lekarskim w oparciu o czynniki ryzyka i/lub potwierdzenie przebytej infekcji HBV/HCV