Sirolimus, gemcitabin hydrochlorid a cisplatina v léčbě pacientů s vysokým rizikem recidivy cholangiokarcinomu po transplantaci jater nebo operaci

Kritéria pro zařazení:

• Histologický průkaz přítomnosti reziduálního tumoru v jaterních explantátech a/nebo pozitivních resekčních okrajích
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/μl získaný =< 7 dní před registrací
• Počet krevních destiček (PLT) >= 100 000/μL získaný =< 7 dní před registrací
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) získaná =< 7 dní před registrací
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN získané =< 7 dní před registrací (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Kreatinin =< 1,5 x dosažené institucionální ULN =< 7 dní před registrací
• Alkalická fosfatáza =< 5 x institucionální ULN získané =< 7 dní před registrací
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl získaný =< 7 dní před registrací
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastin (PTT) =< 3,0 x ULN (antikoagulace je povolena, pokud cílové INR =< 3,0 x ULN při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního [LMW] heparinu pro > 2 týdny v době registrace)
• Sérová glukóza nalačno < 1,5 x ULN získané = < 7 dní před registrací
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN získané =< 90 dní před registrací; POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Ochota vrátit se na kliniku Mayo pro kontrolu
• Předpokládaná délka života >= 12 měsíců
• Pouze ženy ve fertilním věku: negativní sérový těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací
• Čtyři měsíce po transplantaci jater

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Klinicky významné srdeční onemocnění, zejména infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců, nebo městnavé srdeční selhání (klasifikace III nebo IV New York Heart Association [NYHA]) vyžadující použití pokračující udržovací léčby život ohrožujících komorových arytmií

• Užívání silných inhibitorů nebo silných/středně silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A4

  • Silné inhibitory CYP3A4/5; > 5násobné zvýšení hodnot plazmatické plochy pod křivkou (AUC) nebo více než 80% snížení clearance

    • Klaritromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Conivaptan (Vaprisol®)
    • Grepový džus
    • Itrakonazol (Sporanox®)
    • Ketokonazol (Nizoral®)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Posakonazol (Noxafil®)
    • Telaprevir (Incivek®)
    • Telithromycin (Ketek®)

  • Použití následujících induktorů je zakázáno =< 7 dní před registrací

    • Silné induktory CYP3A4/5; > 80% snížení AUC

      • Avasimibe
      • Karbamazepin (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Fenytoin (Dilantin®, Phenytek®)
      • Rifampin (Rifadin®)
      • třezalka tečkovaná

    • Středně silné induktory CYP3A4/5; 50-80% snížení AUC

      • Bosentan (Tracleer®)
      • Modafinil (Provigil®)
      • Nafcillin
      • Fenobarbital (Luminal®)
      • Rifabutin (Mycobutin®)
      • Troglitazon

• Jakákoli z následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie =< 4 týdny před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny =< 6 týdnů před registrací
  • Imunoterapie =< 4 týdny před registrací
  • Biologická léčba =< 4 týdny před registrací
  • Radiační terapie =< 4 týdny před registrací
  • Ozáření do > 25 % kostní dřeně před registrací
• Neschopnost plně se zotavit z akutních, reverzibilních účinků předchozí operace nebo chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby

• Kterákoli z následujících, protože tato studie zahrnuje cytotoxická činidla

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou (používá se pro indikaci neschválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA] a v kontextu výzkumného šetření)
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů) včetně pacientů, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s nízkým počtem shluků diferenciace (CD)4; Poznámka: předchozí použití inhibitoru kalcineurinu nebo sirolimu je povoleno
• Současná aktivní jiná malignita, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku; pokud mají v anamnéze předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (kromě hormonální léčby) rakoviny
• Současné poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci sirolimu (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Současná těžce narušená funkce plic (tj. objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1] < 1 litr)
• Přijatá imunizace atenuovanými živými vakcínami = < 7 dní před vstupem do studie nebo během období studie; POZNÁMKA: Během léčby sirolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny; příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), vakcíny proti žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu (TY)21a
• Současné těžké poškození jater; Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů; Testy deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) ribonukleové kyseliny (RNA) polymerázové řetězové reakce (PCR) jsou vyžadovány při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV