Сиролимус, гемцитабина гидрохлорид и цисплатин в лечении пациентов с высоким риском рецидива холангиокарциномы после трансплантации печени или операции

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение наличия остаточной опухоли в эксплантатах печени и/или положительные края резекции
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл, полученное =< 7 дней до регистрации
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мкл получены =< 7 дней до регистрации
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница установленной нормы (ВГН), полученная = < 7 дней до регистрации
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) =< 2,5 x ВГН, полученные =< 7 дней до регистрации (=< 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения = < 7 дней до регистрации
• Щелочная фосфатаза = < 5 x ВГН учреждения, полученная = < 7 дней до регистрации
• Гемоглобин (Hgb) >= 9,0 г/дл, полученный =< 7 дней до регистрации
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластин (ЧТВ) = < 3,0 x ВГН (антикоагулянты разрешены, если целевое МНО = < 3,0 x ВГН при стабильной дозе варфарина или стабильной дозе низкомолекулярного [НМ] гепарина в течение > 2 недели на момент регистрации)
• Глюкоза сыворотки натощак < 1,5 x ВГН, полученная = < 7 дней до регистрации
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН = < 90 дней до регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Возможность дать информированное согласие
• Готовность вернуться в клинику Майо для последующего наблюдения
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 12 месяцев
• Только женщины детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации
• Четыре месяца после трансплантации печени

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Клинически значимое заболевание сердца, особенно инфаркт миокарда в анамнезе длительностью менее 6 месяцев или застойная сердечная недостаточность (классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях.

• Прием сильных ингибиторов или сильных/умеренных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A4

  • Сильные ингибиторы CYP3A4/5; > 5-кратное увеличение значений площади под кривой (AUC) в плазме или снижение клиренса более чем на 80%

    • Кларитромицин (Биаксин®, Биаксин XL®)
    • Кониваптан (Ваприсол®)
    • Грейпфрутовый сок
    • Итраконазол (Споранокс®)
    • Кетоконазол (Низорал®)
    • Мибефрадил
    • Нефазодон (Серзон®)
    • Позаконазол (Ноксафил®)
    • Телапревир (Инцивек®)
    • Телитромицин (Кетек®)

  • Использование следующих индукторов запрещено =< 7 дней до регистрации

    • Сильные индукторы CYP3A4/5; > 80% снижение AUC

      • авасимиб
      • Карбамазепин (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Фенитоин (Дилантин®, Фенитек®)
      • Рифампин (Rifadin®)
      • Зверобой

    • Умеренные индукторы CYP3A4/5; 50-80% снижение AUC

      • Бозентан (Траклер®)
      • Модафинил (Провигил®)
      • Нафциллин
      • Фенобарбитал (Люминал®)
      • Рифабутин (Микобутин®)
      • Троглитазон

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Химиотерапия =< 4 недель до регистрации
  • Митомицин С/нитрозомочевина =< 6 недель до регистрации
  • Иммунотерапия =< 4 недель до регистрации
  • Биологическая терапия = < 4 недель до регистрации
  • Лучевая терапия =< 4 недель до регистрации
  • Облучение > 25% костного мозга до регистрации
• Неспособность полностью восстановиться после острых обратимых последствий предыдущей операции или химиотерапии, независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения.

• Любое из следующего, потому что это исследование включает цитотоксические агенты

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Другая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или любая вспомогательная терапия, считающаяся экспериментальной (используется по показаниям, не одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA], и в контексте исследовательского расследования)
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов, о которых известно, что они являются вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с низким числом кластеров дифференцировки (CD)4; Примечание: допускаются предшествующие приемы ингибиторов кальциневрина или сиролимуса.
• Текущее активное другое злокачественное новообразование, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки; если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение (кроме гормональной терапии) по поводу своего рака.
• Текущие нарушения функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание сиролимуса (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Текущее тяжелое нарушение функции легких (т. е. объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] < 1 литра)
• Получил иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами = < 7 дней до включения в исследование или в течение периода исследования; ПРИМЕЧАНИЕ. Во время лечения сиролимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины; примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа (TY)21a.
• Текущая тяжелая печеночная недостаточность; Примечание. Детальная оценка истории болезни гепатита В/С и факторов риска должна проводиться при скрининге всех пациентов; Вирус гепатита В (ВГВ) дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и вирус гепатита С (ВГС) рибонуклеиновая кислота (РНК) полимеразная цепная реакция (ПЦР) тестирование требуется при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции HBV/HCV