Sirolimus, Gemcitabinhydrochlorid und Cisplatin bei der Behandlung von Patienten mit hohem Risiko für ein Wiederauftreten des Cholangiokarzinoms nach einer Lebertransplantation oder -operation

Einschlusskriterien:

• Histologischer Nachweis des Vorhandenseins eines Resttumors in Leberexplantaten und/oder positiver Resektionsränder
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/μl erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung
• Thrombozyten (PLT) >= 100.000/μl erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung (= < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN der Institution erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung
• Alkalische Phosphatase = < 5 x institutioneller ULN erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung
• Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung
• International Normalized Ratio (INR) und partielles Thromboplastin (PTT) = < 3,0 x ULN (Antikoagulation ist zulässig, wenn Ziel-INR = < 3,0 x ULN bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis von niedermolekularem [LMW] Heparin für > 2 Wochen bei Anmeldung)
• Nüchtern-Serumglukose < 1,5 x ULN erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN erhalten = < 90 Tage vor der Registrierung; HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Fähigkeit zur informierten Einwilligung
• Bereitschaft, zur Nachsorge in die Mayo-Klinik zurückzukehren
• Lebenserwartung >= 12 Monate
• Nur Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Serum-Schwangerschaftstest < 7 Tage vor der Registrierung durchgeführt
• Vier Monate nach Lebertransplantation

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, insbesondere Myokardinfarkt in der Anamnese = < 6 Monate, oder dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation III oder IV), die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert

• Einnahme starker Inhibitoren oder starker/mäßiger Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4

  • Starke Inhibitoren von CYP3A4/5; > 5-facher Anstieg der Plasma-Fläche unter der Kurve (AUC)-Werte oder mehr als 80 % Abnahme der Clearance

    • Clarithromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Conivaptan (Vaprisol®)
    • Grapefruitsaft
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Ketoconazol (Nizoral®)
    • Mibefradil
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Posaconazol (Noxafil®)
    • Telaprevir (Incivek®)
    • Telithromycin (Ketek®)

  • Die Verwendung der folgenden Induktoren ist verboten =< 7 Tage vor der Registrierung

    • Starke Induktoren von CYP3A4/5; > 80 % Abnahme der AUC

      • Avasimibe
      • Carbamazepin (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Phenytoin (Dilantin®, Phenytek®)
      • Rifampin (Rifadin®)
      • Johanniskraut

    • Moderate Induktoren von CYP3A4/5; 50-80 % Abnahme der AUC

      • Bosentan (Tracleer®)
      • Modafinil (Provigil®)
      • Nafcillin
      • Phenobarbital (Luminal®)
      • Rifabutin (Mycobutin®)
      • Troglitazon

• Eine der folgenden Vortherapien:

  • Chemotherapie =< 4 Wochen vor Anmeldung
  • Mitomycin C/Nitrosoharnstoffe = < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Immuntherapie = < 4 Wochen vor der Registrierung
  • Biologische Therapie = < 4 Wochen vor Anmeldung
  • Strahlentherapie =< 4 Wochen vor Anmeldung
  • Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks vor der Registrierung
• Unfähigkeit, sich vollständig von akuten, reversiblen Wirkungen einer früheren Operation oder Chemotherapie zu erholen, unabhängig von der Zeitspanne seit der letzten Behandlung

• Eines der folgenden, da diese Studie zytotoxische Mittel beinhaltet

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder eine Begleittherapie, die als Prüftherapie betrachtet wird (verwendet für eine nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene Indikation und im Zusammenhang mit einer Forschungsuntersuchung)
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Immungeschwächte Patienten (außer denen, die mit der Anwendung von Kortikosteroiden in Verbindung stehen), einschließlich Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine niedrige Differenzierungshäufigkeit (CD)4 haben; Hinweis: Vorheriger Calcineurin-Inhibitor oder vorherige Sirolimus-Anwendung erlaubt
• Aktuelle aktive andere bösartige Erkrankung, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses; wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung (außer einer Hormontherapie) für ihren Krebs erhalten
• Aktuelle Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Sirolimus signifikant verändern kann (z. B. aktive Ulkuserkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Aktuell stark eingeschränkte Lungenfunktion (d. h. erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] < 1 Liter)
• Erhaltene Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen =< 7 Tage vor Studieneintritt oder während des Studienzeitraums; HINWEIS: Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Sirolimus vermieden werden; Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und Typhus (TY)21a-Typhus-Impfstoffe
• Aktuelle schwere Leberfunktionsstörung; Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen; Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit einer positiven medizinischen Vorgeschichte basierend auf Risikofaktoren und/oder Bestätigung erforderlich einer früheren HBV/HCV-Infektion