Sirolimus, gemcitabina cloridrato e cisplatino nel trattamento di pazienti ad alto rischio di recidiva di colangiocarcinoma dopo trapianto di fegato o intervento chirurgico

Criterio di inclusione:

• Prova istologica della presenza di tumore residuo negli espianti di fegato e/o margini di resezione positivi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/μL ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione
• Piastrine (PLT) >= 100.000/μL ottenute =< 7 giorni prima della registrazione
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ottenuto =< 7 giorni prima della registrazione
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN ottenuti =< 7 giorni prima della registrazione (=< 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale ottenuto =< 7 giorni prima della registrazione
• Fosfatasi alcalina =<5 x ULN istituzionale ottenuto =<7 giorni prima della registrazione
• Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tromboplastina parziale (PTT) =< 3,0 x ULN (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target =< 3,0 x ULN con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare [LMW] per > 2 settimane al momento della registrazione)
• Glicemia a digiuno <1,5 x ULN ottenuta = <7 giorni prima della registrazione
• Colesterolo sierico a digiuno = < 300 mg/dL OPPURE = < 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno = < 2,5 x ULN ottenuti = < 90 giorni prima della registrazione; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacità di fornire il consenso informato
• Disponibilità a tornare alla Mayo Clinic per il follow-up
• Aspettativa di vita >= 12 mesi
• Solo donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione
• Quattro mesi dopo il trapianto di fegato

Criteri di esclusione:

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, in particolare anamnesi di infarto del miocardio ≤ 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia (classificazione III o IV della New York Heart Association [NYHA]) che richiedono l'uso di una terapia di mantenimento continua per aritmie ventricolari pericolose per la vita

• Assunzione di forti inibitori o induttori forti/moderati del citocromo P450 (CYP)3A4

  • Inibitori forti di CYP3A4/5; > Aumento di 5 volte dei valori dell'area sotto la curva (AUC) del plasma o riduzione della clearance superiore all'80%

    • Claritromicina (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Conivaptan (Vaprisol®)
    • Succo di pompelmo
    • Itraconazolo (Sporanox®)
    • Ketoconazolo (Nizoral®)
    • Mibefradil
    • Nefazodone (Serzone®)
    • Posaconazolo (Noxafil®)
    • Telaprevir (Incivek®)
    • Telitromicina (Ketek®)

  • L'uso dei seguenti induttori è vietato =<7 giorni prima della registrazione

    • Forti induttori di CYP3A4/5; Diminuzione > 80% dell'AUC

      • Avasimibe
      • Carbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Fenitoina (Dilantin®, Phenytek®)
      • Rifampicina (Rifadin®)
      • Erba di San Giovanni

    • Moderati induttori del CYP3A4/5; Diminuzione del 50-80% dell'AUC

      • Bosentan (Tracleer®)
      • Modafinil (Provigil®)
      • Nafcillina
      • Fenobarbitale (Luminal®)
      • Rifabutina (Mycobutin®)
      • Troglitazone

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosoureas =<6 settimane prima della registrazione
  • Immunoterapia = <4 settimane prima della registrazione
  • Terapia biologica =<4 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Radiazione a > 25% del midollo osseo prima della registrazione
• Mancato recupero completo dagli effetti acuti e reversibili di precedenti interventi chirurgici o chemioterapici, indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge agenti citotossici

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Altra chemioterapia, immunoterapia, radioterapia concomitante o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca)
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) inclusi pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con bassa conta di cluster di differenziazione (CD)4; Nota: è consentito l'uso precedente di un inibitore della calcineurina o di sirolimus
• Attuale altro tumore maligno attivo, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice; se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (diversi dalla terapia ormonale) per il loro cancro
• Compromissione in atto della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di sirolimus (ad es. malattia ulcerosa attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Attuale funzionalità polmonare gravemente compromessa (cioè volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] < 1 litro)
• Immunizzazione ricevuta con vaccini vivi attenuati =< 7 giorni prima dell'ingresso nello studio o durante il periodo di studio; NOTA: durante il trattamento con sirolimus si deve evitare il contatto ravvicinato con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e tifo (TY)21a vaccini contro il tifo
• Compromissione epatica grave in atto; Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio per l'epatite B/C; Il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) e dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) è richiesto allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente infezione da HBV/HCV