Sirolimus, cloridrato de gemcitabina e cisplatina no tratamento de pacientes com alto risco de recorrência de colangiocarcinoma após transplante hepático ou cirurgia

Critério de inclusão:

• Prova histológica da presença de tumor residual em explantes hepáticos e/ou margens de ressecção positivas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/μL obtido =< 7 dias antes do registro
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/μL obtidas =< 7 dias antes do registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) obtido =< 7 dias antes do registro
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN obtido =< 7 dias antes do registro (=< 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional obtido =< 7 dias antes do registro
• Fosfatase alcalina =< 5 x LSN institucional obtido =< 7 dias antes do registro
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL obtida =< 7 dias antes do registro
• Razão normalizada internacional (INR) e tromboplastina parcial (PTT) =< 3,0 x LSN (a anticoagulação é permitida se INR alvo =< 3,0 x LSN em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular [LMW] para > 2 semanas no momento do registro)
• Glicemia sérica em jejum < 1,5 x LSN obtido = < 7 dias antes do registro
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN obtido =< 90 dias antes do registro; NOTA: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacidade de fornecer consentimento informado
• Vontade de retornar à Clínica Mayo para acompanhamento
• Expectativa de vida >= 12 meses
• Apenas mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez sérico negativo feito = < 7 dias antes do registro
• Quatro meses após o transplante de fígado

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Doença cardíaca clinicamente significativa, especialmente história de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva (classificação III ou IV da New York Heart Association [NYHA]) exigindo o uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida

• Tomando inibidores fortes ou indutores fortes/moderados do citocromo P450 (CYP)3A4

  • Inibidores fortes de CYP3A4/5; > Aumento de 5 vezes nos valores da área plasmática sob a curva (AUC) ou diminuição de mais de 80% na depuração

    • Claritromicina (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Conivaptan (Vaprisol®)
    • Suco de toranja
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Cetoconazol (Nizoral®)
    • Mibefradil
    • Nefazodona (Serzone®)
    • Posaconazol (Noxafil®)
    • Telaprevir (Incivek®)
    • Telitromicina (Ketek®)

  • O uso dos seguintes indutores é proibido =< 7 dias antes do registro

    • Indutores fortes de CYP3A4/5; > 80% de redução na AUC

      • avasimibe
      • Carbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Fenitoína (Dilantin®, Phenytek®)
      • Rifampicina (Rifadin®)
      • Erva de São João

    • Indutores moderados de CYP3A4/5; 50-80% de redução na AUC

      • Bosentana (Tracleer®)
      • Modafinil (Provigil®)
      • Nafcilina
      • Fenobarbital (Luminal®)
      • Rifabutina (Mycobutin®)
      • Troglitazona

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Quimioterapia =< 4 semanas antes do registro
  • Mitomicina C/nitrosoureias =< 6 semanas antes do registro
  • Imunoterapia =< 4 semanas antes do registro
  • Terapia biológica = < 4 semanas antes do registro
  • Radioterapia = < 4 semanas antes do registro
  • Radiação para > 25% da medula óssea antes do registro
• Falha na recuperação total de efeitos agudos e reversíveis de cirurgia ou quimioterapia anteriores, independentemente do intervalo desde o último tratamento

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve agentes citotóxicos

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Outra quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar concomitante considerada experimental (utilizada para uma indicação não aprovada pela Food and Drug Administration [FDA] e no contexto de uma investigação de pesquisa)
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Doentes imunocomprometidos (excepto os relacionados com a utilização de corticosteróides), incluindo doentes conhecidos como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) com baixa contagem de grupos de diferenciação (CD)4; Nota: permitido uso anterior de inibidor de calcineurina ou sirolimus
• Outra malignidade ativa atual, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero; se houver história de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico (além da terapia hormonal) para o câncer
• Comprometimento atual da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de sirolimo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Função pulmonar severamente prejudicada atual (ou seja, volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] < 1 litro)
• Recebeu imunização com vacinas vivas atenuadas = < 7 dias antes da entrada no estudo ou durante o período do estudo; NOTA: O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com sirolimus; exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e febre tifóide (TY)21a vacinas contra a febre tifóide
• insuficiência hepática grave atual; Observação: Uma avaliação detalhada do histórico médico de hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes; vírus da hepatite B (HBV) ácido desoxirribonucleico (DNA) e vírus da hepatite C (HCV) ácido ribonucleico (RNA) teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV