Sirolimus, clorhidrato de gemcitabina y cisplatino en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de recurrencia del colangiocarcinoma después de un trasplante o cirugía de hígado

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de presencia de tumor residual en explantes hepáticos y/o márgenes de resección positivos
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/μL obtenido =< 7 días antes del registro
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/μL obtenidas =< 7 días antes del registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) obtenido =< 7 días antes del registro
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN obtenidos =< 7 días antes del registro (=< 5 x ULN en pacientes con metástasis hepática)
• Creatinina =< 1.5 x ULN institucional obtenido =< 7 días antes del registro
• Fosfatasa alcalina =< 5 x LSN institucional obtenido =< 7 días antes del registro
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL obtenida =< 7 días antes del registro
• Cociente internacional normalizado (INR) y tromboplastina parcial (PTT) =< 3,0 x ULN (se permite la anticoagulación si el INR objetivo =< 3,0 x ULN con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular [BPM] durante > 2 semanas en el momento de la inscripción)
• Glucosa sérica en ayunas < 1,5 x ULN obtenida = < 7 días antes del registro
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x ULN obtenido =< 90 días antes del registro; NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Voluntad de regresar a Mayo Clinic para seguimiento
• Esperanza de vida >= 12 meses
• Solo mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro
• Cuatro meses después del trasplante de hígado

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, especialmente antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales

• Tomar inhibidores fuertes o inductores fuertes/moderados del citocromo P450 (CYP)3A4

  • Fuertes inhibidores de CYP3A4/5; > Aumento de 5 veces en los valores del área bajo la curva (AUC) del plasma o disminución de más del 80 % en el aclaramiento

    • Claritromicina (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Conivaptán (Vaprisol®)
    • Jugo de uva
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Ketoconazol (Nizoral®)
    • mibefradil
    • Nefazodona (Serzone®)
    • Posaconazol (Noxafil®)
    • Telaprevir (Incivek®)
    • Telitromicina (Ketek®)

  • Está prohibido el uso de los siguientes inductores =< 7 días antes del registro

    • Fuertes inductores de CYP3A4/5; > 80% de disminución en el AUC

      • avasimiba
      • Carbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
      • Fenitoína (Dilantin®, Phenytek®)
      • Rifampicina (Rifadin®)
      • Hierba de San Juan

    • inductores moderados de CYP3A4/5; 50-80% de disminución en AUC

      • Bosentán (Tracleer®)
      • Modafinilo (Provigil®)
      • nafcilina
      • Fenobarbital (Luminal®)
      • Rifabutina (Mycobutin®)
      • troglitazona

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas =< 6 semanas antes del registro
  • Inmunoterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Terapia biológica =< 4 semanas antes del registro
  • Radioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Radiación a > 25% de la médula ósea antes del registro
• Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos reversibles agudos de una cirugía o quimioterapia previa, independientemente del intervalo desde el último tratamiento

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra agentes citotóxicos

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación)
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con un recuento bajo de grupos de diferenciación (CD)4; Nota: se permite el uso previo de inhibidores de la calcineurina o sirolimus
• Otras neoplasias malignas activas actuales, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino; si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (aparte de la terapia hormonal) para su cáncer
• Deterioro actual de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de sirolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Función pulmonar gravemente deteriorada actual (es decir, volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] < 1 litro)
• Recibió inmunización con vacunas vivas atenuadas = < 7 días antes del ingreso al estudio o durante el período del estudio; NOTA: Debe evitarse el contacto estrecho con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con sirolimus; ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), fiebre amarilla, varicela y fiebre tifoidea (TY)21a vacunas contra la fiebre tifoidea
• Insuficiencia hepática grave actual; Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la evaluación de todos los pacientes; Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis B (VHB) y del ácido desoxirribonucleico (ADN) y del virus de la hepatitis C (VHC) son obligatorias en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación. de infección previa por VHB/VHC