Étude de phase I/IIa pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire du PLX8394 chez les patients atteints de cancers avancés.

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 (tumeurs solides)
• Statut de performance ECOG de 0-2
• Espérance de vie ≥ 3 mois

• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate :

  1. Tumeurs solides - Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, Hb > 9 g/dL, numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN, bilirubine ≤ 2, créatinine ≤ 1,5 × LSN ou ClCr calculée > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
  2. Leucémie à tricholeucocytes - Nombre absolu de neutrophiles ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL ou nombre de plaquettes ≤ 100 × 109/L ; AST/ALT ≤ 2,5 × LSN, bilirubine ≤ 2, créatinine ≤ 1,5 × LSN ou ClCr calculée > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude . Test de grossesse urinaire pendant l'étude et lors du suivi selon les exigences spécifiques du pays. Les hommes fertiles doivent également accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant qu'ils prennent le médicament à l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Achèvement d'une chimiothérapie, d'une immunothérapie ou d'une radiothérapie antérieure au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, avec résolution de toutes les toxicités associées (jusqu'au grade ≤ 1 ou au départ)
• Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude et à se conformer à toutes les exigences de l'étude

• Admissibilité à la couverture d'assurance médicale

  1. COHORTES D'ESCALADE DE DOSE

• tumeurs solides avancées qui sont réfractaires au traitement standard, n'ont pas de traitement standard ou sont considérées par l'investigateur comme inappropriées pour le traitement standard

  2. COHORTES D'EXTENSION

• Cancers avec une mutation activatrice de BRAF évalués par une méthode certifiée CLIA

  un. Mélanome

• Maladie de stade IIIC ou IV non résécable (sous-cohorte 1a : naïfs d'inhibiteurs de BRAF/MEK/ERK, sous-cohorte 1b : inhibiteurs de BRAF/MEK/ERK prétraités) b. Tumeurs solides non mélaniques
• cancer anaplasique avancé de la thyroïde, cancer papillaire avancé de la thyroïde et tumeurs solides avancées (p. considéré par l'investigateur comme inapproprié pour le traitement standard c. Leucémie à tricholeucocytes
• leucémie à tricholeucocytes classique confirmée histologiquement qui n'a pas réussi à obtenir une RC ou une RP au traitement initial à base d'analogues de purine, a rechuté ≤ 2 ans après un traitement à base d'analogue de purine, ou des antécédents d'intolérance aux analogues de purine

Critère d'exclusion:

• Cohortes d'extension (sauf 1b) - Traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de BRAF/MEK/EKR
• Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ≤ 1 cm peuvent être considérés comme éligibles s'ils sont jugés asymptomatiques par l'investigateur après consultation avec le moniteur médical et ne nécessitent pas de radiothérapie immédiate ou de stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées et stables pendant 1 mois peuvent être considérés comme éligibles s'ils sont asymptomatiques et reçoivent une dose stable de stéroïdes ou s'ils n'ont pas besoin de stéroïdes après un traitement local réussi.
• Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou < 5 demi-vies, selon la plus courte) de la première dose de PLX8394
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (à l'exclusion de la résection du cancer de la peau) ou lésion traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude (sauf si la plaie a cicatrisé) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée
• Malignité secondaire active à moins que la malignité ne soit pas censée interférer avec l'évaluation de la sécurité et soit approuvée par le moniteur médical. Des exemples de ces derniers comprennent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus et l'élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate. Les patients avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans sont éligibles.
• Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate
• QTcF moyen initial ≥ 450 ms (hommes) ou ≥ 470 ms (femmes)
• Femmes qui allaitent ou enceintes
• Infection chronique connue par le VIH, le VHC ou le VHB