Fase I/IIa-undersøgelse til evaluering af sikkerhed, PK, PD og foreløbig effektivitet af PLX8394 hos patienter med avanceret cancer.

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier (faste tumorer)
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2
• Forventet levetid ≥ 3 måneder

• Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion:

  1. Faste tumorer - Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L, Hgb > 9 g/dL, blodpladetal ≥ 100 × 109/L, ASAT/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ ULN eller 5 beregnet ULN. 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
  2. Hårcelleleukæmi - Absolut neutrofiltal ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL eller blodpladetal ≤ 100 × 109/L; AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet CrCl >50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet og skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Uringraviditetstest under undersøgelsen og som opfølgning i henhold til landespecifikke krav. Fertile mænd skal også acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode, mens de er i forsøgsmedicin og op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Afslutning af tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, med opløsning af al associeret toksicitet (til ≤ grad 1 eller baseline)
• Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og til at overholde alle undersøgelseskrav

• Berettigelse til sygesikring

  1. DOSESEKALATIONSKOHORTER

• fremskredne solide tumorer, der er modstandsdygtige over for standardbehandling, ikke har nogen standardbehandling eller af investigator anses for at være uegnede til standardbehandling

  2. FORLÆNGELSESKOHORTER

• Kræfter med en BRAF-aktiverende mutation vurderet ved en CLIA-certificeret metode

  en. Melanom

• uoperabel Stadie IIIC eller Stadie IV sygdom (subkohorte 1a: BRAF/MEK/ERK-hæmmer naiv, subkohorte 1b: BRAF/MEK/ERK-hæmmer forbehandlet) b. Ikke-melanom faste tumorer
• fremskreden anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, fremskreden papillær skjoldbruskkirtelcancer og fremskredne solide tumorer (f.eks. kolorektal cancer, ikke-småcellet lungecancer, kolangiocarcinom osv.), som er refraktære over for standardbehandling, recidiverende efter standardbehandling, ikke har nogen standardbehandling eller er af investigator anset for at være uegnet til standardbehandling c. Hårcelleleukæmi
• histologisk bekræftet klassisk hårcelleleukæmi, der ikke opnåede CR eller PR til initial purinanalog-baseret behandling, tilbagefald ≤ 2 år efter purinanalog-baseret terapi eller en historie med intolerance over for purinanaloger

Ekskluderingskriterier:

• Ekstensionskohorter (undtagen 1b) - Tidligere behandling med en selektiv BRAF/MEK/EKR-hæmmer
• Symptomatiske hjernemetastaser. Patienter med ubehandlet hjernemetastaser ≤ 1 cm kan anses for at være kvalificerede, hvis investigatoren vurderer, at de er asymptomatiske efter samråd med den medicinske monitor og ikke kræver øjeblikkelig stråling eller steroider. Patienter med hjernemetastaser, der er behandlet og stabilt i 1 måned, kan betragtes som kvalificerede, hvis de er asymptomatiske og får en stabil dosis af steroider, eller hvis de ikke har behov for steroider efter vellykket lokal terapi.
• Undersøgelsesbrug inden for 28 dage (eller < 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) efter den første dosis PLX8394
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (eksklusive hudkræftresektion) eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet (medmindre såret er helet) eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsen
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom
• Aktiv sekundær malignitet, medmindre maligniteten ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​sikkerheden og er godkendt af Medical Monitor. Eksempler på sidstnævnte omfatter basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen og isoleret forhøjelse af prostata-specifikt antigen. Patienter med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede.
• Refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, ekstern galde-shunt eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Baseline gennemsnitlig QTcF ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder)
• Kvinder, der ammer eller er gravide
• Kendt kronisk HIV-, HCV- eller HBV-infektion