Исследование фазы I/IIa для оценки безопасности, ФК, ФД и предварительной эффективности PLX8394 у пациентов с поздними стадиями рака.

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1 (солидные опухоли)
• Статус производительности ECOG 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция:

  1. Солидные опухоли — абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, Hgb > 9 г/дл, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л, АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × ВГН, билирубин ≤ 2, креатинин ≤ 1,5 × ВГН или расчетный CrCl > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
  2. Волосатоклеточный лейкоз — абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 109/л, Hgb ≤ 10,0 г/дл или количество тромбоцитов ≤ 100 × 109/л; АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × ВГН, билирубин ≤ 2, креатинин ≤ 1,5 × ВГН или расчетный CrCl > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата и должны дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью с момента отрицательного результата теста на беременность до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. . Тест мочи на беременность во время исследования и в последующем в соответствии с конкретными требованиями страны. Фертильные мужчины также должны дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью во время приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Завершение предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии по крайней мере за 2 недели до начала приема исследуемого препарата с исчезновением всех сопутствующих токсических явлений (до ≤ степени 1 или исходного уровня)
• Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.

• Право на получение медицинской страховки

  1. КОГОРТЫ ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ

• распространенные солидные опухоли, которые не поддаются стандартной терапии, не поддаются стандартной терапии или считаются исследователем неподходящими для стандартной терапии

  2. РАСШИРЕННЫЕ КОГОРТЫ

• Рак с мутацией, активирующей BRAF, по оценке сертифицированным методом CLIA

  а. Меланома

• неоперабельное заболевание стадии IIIC или стадии IV (подгруппа 1a: пациенты, ранее не получавшие ингибитора BRAF/MEK/ERK, подгруппа 1b: получавшие предварительное лечение ингибитором BRAF/MEK/ERK) b. Немеланомные солидные опухоли
• распространенный анапластический рак щитовидной железы, распространенный папиллярный рак щитовидной железы и распространенные солидные опухоли (например, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, холангиокарцинома и т. д.), которые не поддаются стандартной терапии, рецидивируют после стандартной терапии, не имеют стандартной терапии или считается исследователем неприемлемым для стандартной терапии c. Волосатоклеточный лейкоз
• гистологически подтвержденный классический волосатоклеточный лейкоз, при котором не удалось достичь CR или PR на начальной терапии аналогами пуринов, рецидив ≤ 2 лет после терапии аналогами пуринов или непереносимость аналогов пуринов в анамнезе

Критерий исключения:

• Расширенные когорты (кроме 1b) — предыдущее лечение селективным ингибитором BRAF/MEK/EKR
• Симптоматические метастазы в головной мозг. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг ≤ 1 см могут считаться подходящими, если исследователь сочтет их бессимптомными после консультации с медицинским наблюдателем и не требуют немедленного облучения или стероидов. Пациенты с метастазами в головной мозг, проходящие лечение и стабильные в течение 1 месяца, могут считаться подходящими, если они бессимптомны и получают стабильную дозу стероидов или если им не требуется стероиды после успешной местной терапии.
• Использование исследуемого препарата в течение 28 дней (или менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) после первой дозы PLX8394.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия (за исключением резекции рака кожи) или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата (если рана не зажила) или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
• Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда ожидается, что злокачественное новообразование повлияет на оценку безопасности и одобрено медицинским наблюдателем. Примеры последних включают базальноклеточную или плоскоклеточную карциному кожи, карциному in situ шейки матки и изолированное повышение уровня простатспецифического антигена. Пациенты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение ≥ 2 лет имеют право на участие.
• Рефрактерная тошнота и рвота, нарушение всасывания, наружный билиарный шунт или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
• Исходное среднее значение QTcF ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины)
• Женщины, кормящие грудью или беременные
• Известная хроническая инфекция ВИЧ, ВГС или ВГВ