Fase I/IIa-studie om de veiligheid, PK, PD en voorlopige werkzaamheid van PLX8394 bij patiënten met gevorderde kanker te evalueren.

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria (vaste tumoren)
• ECOG-prestatiestatus van 0-2
• Levensverwachting ≥ 3 maanden

• Adequate hematologische, lever- en nierfunctie:

  1. Vaste tumoren - Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l, Hgb > 9 g/dl, aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l, ASAT/ALAT ≤ 2,5 × ULN, bilirubine ≤ 2, creatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende CrCl > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
  2. Haarcelleukemie - Absoluut aantal neutrofielen ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL of aantal bloedplaatjes ≤ 100 × 109/L; ASAT/ALAT ≤ 2,5 × ULN, bilirubine ≤ 2, creatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende CrCl >50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel . Urinezwangerschapstesten tijdens het onderzoek en tijdens de follow-up per landspecifieke vereisten. Vruchtbare mannen moeten ook instemmen met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voltooiing van eerdere chemotherapie, immunotherapie of bestralingstherapie ten minste 2 weken voor aanvang van de studiemedicatie, met het verdwijnen van alle bijbehorende toxiciteit (tot ≤ Graad 1 of Baseline)
• Bereidheid en vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten

• Geschiktheid voor ziektekostenverzekering

  1. DOSIS-ESCALATIECOHORTEN

• gevorderde solide tumoren die ongevoelig zijn voor standaardtherapie, geen standaardtherapie hebben of door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor standaardtherapie

  2. UITBREIDING COHORTEN

• Kankers met een BRAF-activerende mutatie zoals beoordeeld met een CLIA-gecertificeerde methode

  a. Melanoma

• inoperabele ziekte in stadium IIIC of stadium IV (subcohort 1a: BRAF/MEK/ERK-remmer-naïef, subcohort 1b: BRAF/MEK/ERK-remmer voorbehandeld) b. Niet-melanoom solide tumoren
• gevorderde anaplastische schildklierkanker, gevorderde papillaire schildklierkanker en gevorderde solide tumoren (bijv. colorectale kanker, niet-kleincellige longkanker, cholangiocarcinoom, enz.) door de onderzoeker als ongeschikt beschouwd voor standaardtherapie c. Haarcelleukemie
• histologisch bevestigde klassieke haarcelleukemie die geen CR of PR bereikte bij de initiële behandeling op basis van purine-analogen, terugval ≤ 2 jaar na therapie op basis van purine-analogen, of een voorgeschiedenis van intolerantie voor purine-analogen

Uitsluitingscriteria:

• Extensiecohorten (behalve 1b) - Eerdere behandeling met een selectieve BRAF/MEK/EKR-remmer
• Symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen ≤ 1 cm kunnen in aanmerking komen als ze door de onderzoeker na overleg met de medische monitor als asymptomatisch worden beschouwd en geen onmiddellijke bestraling of steroïden nodig hebben. Patiënten met hersenmetastasen die worden behandeld en gedurende 1 maand stabiel zijn, kunnen in aanmerking komen als ze asymptomatisch zijn en een stabiele dosis steroïden gebruiken of als ze geen steroïden nodig hebben na een succesvolle lokale therapie.
• Drugsgebruik in onderzoek binnen 28 dagen (of < 5 halfwaardetijden, welke korter is) na de eerste dosis PLX8394
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie (exclusief resectie van huidkanker), of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel (tenzij de wond is genezen) of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Actieve secundaire maligniteit, tenzij wordt verwacht dat de maligniteit de beoordeling van de veiligheid niet verstoort en is goedgekeurd door de Medische Monitor. Voorbeelden van het laatste zijn onder meer basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de baarmoederhals en geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen. Patiënten met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar komen in aanmerking.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen
• Baseline gemiddelde QTcF ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 470 ms (vrouwen)
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn
• Bekende chronische HIV-, HCV- of HBV-infectie