I/IIa fázisú vizsgálat a PLX8394 biztonságosságának, farmakokinetikai, PD és előzetes hatékonyságának értékelésére előrehaladott rákos betegeknél.

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint (szilárd daganatok)
• ECOG teljesítmény állapota 0-2
• Várható élettartam ≥ 3 hónap

• Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció:

  1. Szilárd daganatok – Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l, Hgb > 9 g/dl, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ ULN 2, kreatinin ≤ 5C ≤l számítva. 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet)
  2. Szőrös sejtes leukémia - Abszolút neutrofilszám ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dl vagy vérlemezkeszám ≤ 100 × 109/L; AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy számított CrCl > 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet)
• A fogamzóképes korú nőknek a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk, és bele kell egyezniük egy elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a negatív terhességi teszt időpontjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig. . Terhességi vizeletvizsgálat a vizsgálat során és a nyomon követés során országspecifikus követelmények szerint. A termékeny férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig.
• Korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia befejezése legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, az összes kapcsolódó toxicitás megszűnésével (≤ 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig)
• Hajlandóság és képesség arra, hogy írásos beleegyezést adjanak tájékozottan a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások előtt, és megfeleljenek az összes vizsgálati követelménynek

• Egészségbiztosítási fedezetre való jogosultság

  1. ADAG-EMELÉSI KOHORSZOK

• előrehaladott szolid tumorok, amelyek nem reagálnak a standard terápiára, nem rendelkeznek standard terápiával, vagy a vizsgáló szerint nem megfelelőek a standard terápiára

  2. KITERJESZTÉSI KOHORSZOK

• BRAF-aktiváló mutációval rendelkező rák, CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszerrel értékelve

  a. Melanóma

• nem reszekálható Stage IIIC vagy Stage IV betegség (1a alcsoport: BRAF/MEK/ERK inhibitor naiv, 1b alkohorsz: BRAF/MEK/ERK inhibitor előkezelt) b. Nem melanóma szilárd daganatok
• előrehaladott anaplasztikus pajzsmirigyrák, előrehaladott papilláris pajzsmirigyrák és előrehaladott szolid daganatok (pl. vastag- és végbélrák, nem-kissejtes tüdőrák, cholangiocarcinoma stb.), amelyek nem reagálnak a standard terápiára, kiújulnak a standard terápia után, nem részesülnek szokásos terápiában, vagy a vizsgáló szerint a standard terápiára nem megfelelő c. Szőrös sejtes leukémia
• szövettanilag igazolt klasszikus szőrös sejtes leukémia, amelynél nem sikerült elérni a CR-t vagy PR-t a kezdeti purinanalóg-alapú terápia során, kiújult ≤ 2 évvel a purinanalóg-alapú terápia után, vagy a kórtörténetben előfordult purinanalóg-intolerancia

Kizárási kritériumok:

• Kiterjesztési kohorszok (1b kivételével) – Korábbi kezelés szelektív BRAF/MEK/EKR gátlóval
• Tünetekkel járó agyi metasztázisok. Azok a betegek, akiknél a kezeletlen agyi metasztázisok mérete ≤ 1 cm, akkor tekinthetők alkalmasnak, ha a vizsgáló az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően tünetmentesnek ítéli őket, és nem igényelnek azonnali sugárzást vagy szteroidokat. Az 1 hónapig kezelt és stabil agyi metasztázisban szenvedő betegek akkor tekinthetők megfelelőnek, ha tünetmentesek és stabil szteroid dózisban részesülnek, vagy ha a sikeres helyi kezelést követően nincs szükségük szteroidra.
• Vizsgálati kábítószer-használat a PLX8394 első adagját követő 28 napon belül (vagy <5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb)
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia (kivéve a bőrrák reszekcióját) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül (kivéve, ha a seb begyógyult), vagy a vizsgálat alatti jelentős műtét szükségességének előrejelzése
• Kontrollálatlan interkurrens betegség
• Aktív másodlagos rosszindulatú daganat, kivéve, ha a rosszindulatú daganat várhatóan nem befolyásolja a biztonságosság értékelését, és az Orvosi Monitor jóváhagyta. Ez utóbbiak példái közé tartozik a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, a méhnyak in situ karcinóma és a prosztata-specifikus antigén izolált emelkedése. Azok a betegek, akiknek korábban teljesen kezelt rosszindulatú daganata volt, és 2 évnél hosszabb ideig nem mutatott betegséget.
• Tűzálló hányinger és hányás, felszívódási zavar, külső epeúti sönt vagy jelentős bélreszekció, amely kizárja a megfelelő felszívódást
• A kiindulási átlagos QTcF ≥ 450 ms (férfiak) vagy ≥ 470 ms (nők)
• Szoptató vagy terhes nők
• Ismert krónikus HIV, HCV vagy HBV fertőzés