Fase I/IIa-studie for å evaluere sikkerhet, PK, PD og foreløpig effekt av PLX8394 hos pasienter med avansert kreft.

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Målbar sykdom etter RECIST 1.1-kriterier (solide svulster)
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2
• Forventet levealder ≥ 3 måneder

• Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon:

  1. Faste svulster - Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1,5 × 109/L, Hgb > 9 g/dL, antall blodplater ≥ 100 × 109/L, ASAT/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ ClN eller ClN ≤. 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
  2. Hårcelleleukemi - Absolutt nøytrofiltall ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL eller antall blodplater ≤ 100 × 109/L; AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet CrCl >50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel)
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet og må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstesten opp til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet . Uringraviditetstesting under studien og i oppfølging i henhold til landsspesifikke krav. Fertile menn må også godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode mens de er på studiemedisin og opptil 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.
• Fullføring av tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling minst 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, med oppløsning av all assosiert toksisitet (til ≤ grad 1 eller baseline)
• Vilje og evne til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og til å overholde alle studiekrav

• Kvalifisering for medisinsk forsikring

  1. DOSESEKALASJONSKOHORTER

• avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandling, ikke har noen standardbehandling, eller som av etterforskeren anses som upassende for standardbehandling

  2. UTVIDELSEKOHORTER

• Kreft med en BRAF-aktiverende mutasjon vurdert ved en CLIA-sertifisert metode

  en. Melanom

• ikke-opererbar sykdom i stadium IIIC eller stadium IV (sub-kohort 1a: BRAF/MEK/ERK-hemmer naiv, sub-kohort 1b: BRAF/MEK/ERK-hemmer forhåndsbehandlet) b. Ikke-melanom solide svulster
• avansert anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen, avansert papillær kreft i skjoldbruskkjertelen og avanserte solide svulster (f.eks. kolorektal kreft, ikke-småcellet lungekreft, kolangiokarsinom osv.) som er motstandsdyktig mot standardbehandling, tilbakefall etter standardbehandling, ikke har noen standardbehandling, eller er vurderes av etterforskeren å være upassende for standardbehandling c. Hårcelleleukemi
• histologisk bekreftet klassisk hårcelleleukemi som ikke klarte å oppnå CR eller PR til initial purinanalogbasert terapi, tilbakefall ≤ 2 år etter purinanalogbasert terapi, eller en historie med intoleranse mot purinanaloger

Ekskluderingskriterier:

• Ekstensjonskohorter (unntatt 1b) - Tidligere behandling med en selektiv BRAF/MEK/EKR-hemmer
• Symptomatiske hjernemetastaser. Pasienter med ubehandlet hjernemetastaser ≤ 1 cm kan vurderes som kvalifiserte hvis de anses som asymptomatiske av etterforskeren etter konsultasjon med medisinsk monitor og ikke krever umiddelbar stråling eller steroider. Pasienter med hjernemetastaser som er behandlet og stabile i 1 måned kan anses som kvalifiserte hvis de er asymptomatiske og på stabil dose av steroider eller hvis de ikke trenger steroider etter vellykket lokal terapi.
• Undersøkende legemiddelbruk innen 28 dager (eller < 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) etter den første dosen av PLX8394
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi (unntatt hudkreftreseksjon), eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet (med mindre såret har grodd) eller påvente av behovet for større kirurgi under studien
• Ukontrollert sammenfallende sykdom
• Aktiv sekundær malignitet med mindre maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av sikkerhet og er godkjent av Medical Monitor. Eksempler på sistnevnte inkluderer basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen og isolert forhøyelse av prostataspesifikt antigen. Pasienter med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år er kvalifisert.
• Refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstern galleshunt eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon
• Baseline gjennomsnittlig QTcF ≥ 450 ms (menn) eller ≥ 470 ms (kvinner)
• Kvinner som ammer eller er gravide
• Kjent kronisk HIV-, HCV- eller HBV-infeksjon