Estudio de fase I/IIa para evaluar la seguridad, PK, PD y eficacia preliminar de PLX8394 en pacientes con cánceres avanzados.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Enfermedad medible por criterios RECIST 1.1 (tumores sólidos)
• Estado funcional ECOG de 0-2
• Esperanza de vida ≥ 3 meses

• Función hematológica, hepática y renal adecuada:

  1. Tumores sólidos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, Hgb > 9 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirrubina ≤ 2, creatinina ≤ 1,5 × ULN o CrCl calculado > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
  2. Leucemia de células pilosas: recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL o recuento de plaquetas ≤ 100 × 109/L; AST/ALT ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina ≤ 2, creatinina ≤ 1,5 × LSN o CrCl calculado >50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. . Pruebas de embarazo en orina durante el estudio y en el seguimiento según los requisitos específicos del país. Los hombres fértiles también deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable mientras toman el fármaco del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Finalización de la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa al menos 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio, con resolución de toda la toxicidad asociada (a ≤ Grado 1 o al valor inicial)
• Voluntad y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y para cumplir con todos los requisitos del estudio.

• Elegibilidad para cobertura de seguro médico

  1. COHORTES DE ESCALADO DE DOSIS

• tumores sólidos avanzados que son refractarios a la terapia estándar, no tienen terapia estándar o el investigador los considera inadecuados para la terapia estándar

  2. COHORTES DE EXTENSIÓN

• Cánceres con una mutación activadora de BRAF evaluada mediante un método certificado por CLIA

  una. Melanoma

• Enfermedad en estadio IIIC o estadio IV no resecable (subcohorte 1a: sin tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK/ERK, subcohorte 1b: tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK/ERK) b. Tumores sólidos no melanoma
• cáncer de tiroides anaplásico avanzado, cáncer de tiroides papilar avanzado y tumores sólidos avanzados (p. ej., cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, colangiocarcinoma, etc.) que son refractarios a la terapia estándar, recaen después de la terapia estándar, no tienen terapia estándar o son considerado por el investigador como inapropiado para la terapia estándar c. Leucemia de células peludas
• Leucemia de células pilosas clásica confirmada histológicamente que no logró RC o PR con la terapia inicial basada en análogos de purina, recayó ≤ 2 años después de la terapia basada en análogos de purina o antecedentes de intolerancia a los análogos de purina

Criterio de exclusión:

• Cohortes de extensión (excepto 1b) - Tratamiento previo con un inhibidor selectivo de BRAF/MEK/EKR
• Metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas ≤ 1 cm pueden ser considerados elegibles si el investigador los considera asintomáticos tras consultar con el monitor médico y no requieren radiación o esteroides inmediatos. Los pacientes con metástasis cerebrales que reciben tratamiento y se mantienen estables durante 1 mes pueden ser considerados elegibles si son asintomáticos y reciben una dosis estable de esteroides o si no requieren esteroides luego de una terapia local exitosa.
• Uso de fármacos en investigación dentro de los 28 días (o < 5 vidas medias, lo que sea más corto) de la primera dosis de PLX8394
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluida la resección de cáncer de piel) o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio (a menos que la herida haya cicatrizado) o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada
• Neoplasia maligna secundaria activa a menos que no se espere que la neoplasia maligna interfiera con la evaluación de seguridad y esté aprobada por el Monitor Médico. Ejemplos de estos últimos incluyen el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino y la elevación aislada del antígeno prostático específico. Los pacientes con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles.
• Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
• QTcF medio inicial ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres)
• Mujeres que están amamantando o embarazadas
• Infección crónica conocida por VIH, VHC o VHB