Studie fáze I/IIa k vyhodnocení bezpečnosti, PK, PD a předběžné účinnosti PLX8394 u pacientů s pokročilými rakovinami.

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 (solidní nádory)
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

• Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce:

  1. Solidní nádory – absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, Hgb > 9 g/dl, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ Cl ≤ ULN nebo 1. 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
  2. vlasatobuněčná leukémie – absolutní počet neutrofilů ≤ 1,0 × 109/l, Hgb ≤ 10,0 g/dl nebo počet krevních destiček ≤ 100 × 109/l; AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubin ≤ 2, kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtený CrCl > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od zahájení studie léku a musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku . Těhotenský test z moči během studie a následného sledování podle specifických požadavků země. Plodní muži musí také souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce během užívání studovaného léku a až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Dokončení předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie alespoň 2 týdny před zahájením studie s léčivem, s vymizením veškeré související toxicity (na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav)
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a splnit všechny požadavky studie

• Nárok na krytí zdravotního pojištění

  1. KOHORY S ESKALACÍ DÁVKY

• pokročilé solidní nádory, které jsou refrakterní na standardní terapii, nemají žádnou standardní terapii nebo jsou zkoušejícím považovány za nevhodné pro standardní terapii

  2. KOHORY ROZŠÍŘENÍ

• Rakoviny s mutací aktivující BRAF podle hodnocení metodou certifikovanou CLIA

  A. melanom

• neresekovatelné onemocnění stadia IIIC nebo stadia IV (podskupina 1a: dosud neléčený inhibitor BRAF/MEK/ERK, podskupina 1b: předléčen inhibitorem BRAF/MEK/ERK) b. Nemelanomové pevné nádory
• pokročilý anaplastický karcinom štítné žlázy, pokročilý papilární karcinom štítné žlázy a pokročilé solidní nádory (např. kolorektální karcinom, nemalobuněčný karcinom plic, cholangiokarcinom atd.), které jsou refrakterní na standardní léčbu, relabují po standardní léčbě, nemají žádnou standardní léčbu nebo jsou c. považováno zkoušejícím za nevhodné pro standardní terapii. Vlasatobuněčná leukémie
• histologicky potvrzená klasická vlasatobuněčná leukémie, u které se nepodařilo dosáhnout CR nebo PR po počáteční terapii založené na analogech purinů, recidivovala ≤ 2 roky po léčbě založené na analogech purinů nebo v anamnéze intolerance purinových analogů

Kritéria vyloučení:

• Extenzní kohorty (kromě 1b) – předchozí léčba selektivním inhibitorem BRAF/MEK/EKR
• Symptomatické metastázy v mozku. Pacienti s neléčenou mozkovou metastázou ≤ 1 cm mohou být považováni za vhodné, pokud je zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem považují za asymptomatické a nepotřebují okamžité ozařování nebo steroidy. Pacienti s mozkovými metastázami, kteří jsou léčeni a jsou stabilní po dobu 1 měsíce, mohou být považováni za způsobilé, pokud jsou asymptomatičtí a na stabilní dávce steroidů nebo pokud po úspěšné lokální léčbě steroidy nepotřebují.
• Užívání zkoumané drogy do 28 dnů (nebo < 5 poločasů, podle toho, co je kratší) od první dávky PLX8394
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže) nebo významné traumatické poranění do 14 dnů od zahájení studie s lékem (pokud se rána nezhojila) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění
• Aktivní sekundární malignita, pokud se neočekává, že by malignita narušovala hodnocení bezpečnosti a není schválena lékařským monitorem. Příklady posledně jmenovaného zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku a izolované zvýšení prostatického specifického antigenu. Způsobilí jsou pacienti s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let.
• Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci
• Výchozí střední hodnota QTcF ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy)
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné
• Známá chronická infekce HIV, HCV nebo HBV