Badanie fazy I/IIa oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę, PD i wstępną skuteczność PLX8394 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami.

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1 (guzy lite)
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki:

  1. Guzy lite — bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l, Hgb > 9 g/dl, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l, AST/ALT ≤ 2,5 × GGN, bilirubina ≤ 2, kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub obliczony CrCl > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
  2. białaczka włochatokomórkowa - bezwzględna liczba neutrofili ≤ 1,0 × 109/l, Hgb ≤ 10,0 g/dl lub liczba płytek krwi ≤ 100 × 109/l; AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN, bilirubina ≤ 2, kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub obliczony CrCl > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku i muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku . Testy ciążowe z moczu podczas badania i w okresie kontrolnym zgodnie z wymogami krajowymi. Płodni mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zakończenie wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, z ustąpieniem wszystkich powiązanych działań toksycznych (do stopnia ≤ 1. lub wartości wyjściowej)
• Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania

• Uprawnienia do ubezpieczenia medycznego

  1. KOHORTY ZWIĘKSZANE Z DAWKĄ

• zaawansowane guzy lite, które są oporne na standardowe leczenie, nie mają standardowej terapii lub są uważane przez badacza za nieodpowiednie do standardowej terapii

  2. KOHORTY ROZSZERZONE

• Nowotwory z mutacją aktywującą BRAF oceniane metodą z certyfikatem CLIA

  a. Czerniak

• nieoperacyjna choroba w stadium IIIC lub IV (podkohorta 1a: nieleczona wcześniej inhibitorem BRAF/MEK/ERK, podkohorta 1b: wcześniej leczona inhibitorem BRAF/MEK/ERK) b. Nieczerniakowe guzy lite
• zaawansowany rak anaplastyczny tarczycy, zaawansowany rak brodawkowaty tarczycy i zaawansowane guzy lite (np. rak jelita grubego, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak dróg żółciowych itp.), które są oporne na standardowe leczenie, nawrót po standardowej terapii, brak standardowej terapii lub uznane przez badacza za nieodpowiednie do standardowej terapii c. Białaczka włochatokomórkowa
• potwierdzona histologicznie klasyczna białaczka włochatokomórkowa, u której nie udało się osiągnąć CR lub PR w stosunku do początkowej terapii opartej na analogach puryn, nawrót ≤ 2 lat po terapii opartej na analogach puryn lub nietolerancja analogów puryn w wywiadzie

Kryteria wyłączenia:

• Rozszerzone kohorty (z wyjątkiem 1b) — wcześniejsze leczenie selektywnym inhibitorem BRAF/MEK/EKR
• Objawowe przerzuty do mózgu. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu ≤ 1 cm mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli badacz uzna ich za bezobjawowych po konsultacji z monitorującym i nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani sterydów. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy są leczeni i stabilni przez 1 miesiąc, mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania, jeśli nie wykazują objawów i otrzymują stabilną dawkę steroidów lub jeśli nie wymagają stosowania steroidów po skutecznej terapii miejscowej.
• Badane zażywanie narkotyków w ciągu 28 dni (lub < 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszej dawki PLX8394
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku (chyba że rana się zagoiła) lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba
• Aktywny wtórny nowotwór złośliwy, chyba że nie oczekuje się, że nowotwór złośliwy będzie zakłócał ocenę bezpieczeństwa i zostanie zatwierdzony przez Monitora Medycznego. Przykłady tych ostatnich obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i izolowane podwyższenie poziomu antygenu swoistego dla prostaty. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie, zewnętrzne przecieki żółciowe lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie
• Wyjściowy średni QTcF ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety)
• Kobiety karmiące piersią lub w ciąży
• Znane przewlekłe zakażenie HIV, HCV lub HBV