Estudo de Fase I/IIa para avaliar a segurança, PK, PD e eficácia preliminar de PLX8394 em pacientes com câncer avançado.

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (tumores sólidos)
• Status de desempenho ECOG de 0-2
• Expectativa de vida ≥ 3 meses

• Função hematológica, hepática e renal adequadas:

  1. Tumores sólidos - Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, Hgb > 9 g/dL, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina ≤ 2, creatinina ≤ 1,5 × LSN ou CrCl calculado > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
  2. Leucemia de Células Cabeludas - Contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL ou contagem de plaquetas ≤ 100 × 109/L; AST/ALT ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina ≤ 2, creatinina ≤ 1,5 × LSN ou CrCl calculado >50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo e devem concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade desde o momento do teste de gravidez negativo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo . Teste de gravidez na urina durante o estudo e no acompanhamento de acordo com os requisitos específicos do país. Homens férteis também devem concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Conclusão de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores pelo menos 2 semanas antes do início do medicamento do estudo, com resolução de toda a toxicidade associada (até ≤ Grau 1 ou linha de base)
• Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo e de cumprir todos os requisitos do estudo

• Elegibilidade para cobertura de seguro médico

  1. COORTES DE ESCALADA DE DOSE

• tumores sólidos avançados que são refratários à terapia padrão, não têm terapia padrão ou são considerados pelo investigador como inadequados para terapia padrão

  2. COORTES DE EXTENSÃO

• Cânceres com uma mutação ativadora de BRAF avaliada por um método certificado pela CLIA

  uma. Melanoma

• Doença de estágio IIIC ou IV irressecável (subcoorte 1a: inibidor de BRAF/MEK/ERK virgem, subcoorte 1b: inibidor de BRAF/MEK/ERK pré-tratado) b. Tumores Sólidos Não Melanoma
• câncer de tireoide anaplásico avançado, câncer de tireoide papilar avançado e tumores sólidos avançados (por exemplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas, colangiocarcinoma, etc.) considerado pelo investigador como inadequado para a terapia padrão c. Leucemia de Células Cabeludas
• leucemia de células pilosas clássica confirmada histologicamente que falhou em atingir CR ou PR para terapia inicial baseada em análogos de purina, recidiva ≤ 2 anos após terapia baseada em análogos de purina ou história de intolerância a análogos de purina

Critério de exclusão:

• Coortes de extensão (exceto 1b) - Tratamento anterior com um inibidor seletivo de BRAF/MEK/EKR
• Metástases cerebrais sintomáticas. Pacientes com metástase cerebral não tratada ≤ 1 cm podem ser considerados elegíveis se considerados assintomáticos pelo investigador após consulta com o monitor médico e não requerem radiação imediata ou esteroides. Pacientes com metástase cerebral tratados e estáveis ​​por 1 mês podem ser considerados elegíveis se forem assintomáticos e estiverem em dose estável de esteroides ou se não necessitarem de esteroides após terapia local bem-sucedida.
• Uso de medicamento em investigação dentro de 28 dias (ou < 5 meias-vidas, o que for menor) da primeira dose de PLX8394
• Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele) ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo (a menos que a ferida tenha cicatrizado) ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o estudo
• Doença intercorrente não controlada
• Malignidade secundária ativa, a menos que não se espere que a malignidade interfira na avaliação de segurança e seja aprovada pelo Monitor Médico. Exemplos deste último incluem carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero e elevação isolada de antígeno específico da próstata. Pacientes com malignidade prévia completamente tratada e sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis.
• Náuseas e vômitos refratários, má absorção, derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• QTcF médio basal ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres)
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas
• Infecção crônica conhecida por HIV, HCV ou HBV