Cabazitaxel et BKM120 chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) précédemment traités par le docétaxel

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.
2. Maladie métastatique confirmée par des études de biopsie ou d'imagerie.
3. Les patients doivent avoir reçu un traitement par docétaxel comme seul schéma de chimiothérapie antérieur. De plus, un traitement antérieur avec des agents hormonaux et/ou une thérapie immunitaire est autorisé (par exemple, l'abiratérone). (Un traitement antérieur avec MDV3100 sera également autorisé.)
4. Les patients doivent être résistants à la castration (c'est-à-dire développé une progression des métastases suite à une castration chirurgicale ou au cours d'un traitement médical par ablation androgénique) avec des niveaux documentés de testostérone (<50 ng/dl).
5. Les patients recevant une thérapie de castration médicale avec des analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) doivent poursuivre ce traitement pendant cette étude.
6. Score d'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

7. Le patient doit avoir un cancer de la prostate métastatique progressif selon au moins 1 des critères suivants :

   • Progression de la maladie des tissus mous définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
   • Progression de la scintigraphie osseuse définie par 2 ou plusieurs nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse.
   • La progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) est déterminée par un minimum de trois niveaux de PSA croissants avec un intervalle de ≥ 1 semaine entre chaque détermination. La mesure du PSA de dépistage (documentant la progression) doit être ≥ 2 ng/mL.
8. Dépistage PSA ≥2 ng/mL.
9. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate :
10. Chimie sérique adéquate.
11. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
12. Espérance de vie ≥6 mois.
13. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
14. Les patients entrant dans cette étude doivent être disposés à fournir des tissus provenant d'une biopsie tumorale précédente ou 15 lames non colorées (si disponibles) pour des tests corrélatifs. Si le tissu n'est pas disponible, un patient sera toujours éligible pour l'inscription à l'étude.
15. Capacité à comprendre la nature de cette étude et à donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K.
2. Hypersensibilité connue au BKM120 ou au polysorbate-80 ou à l'un des excipients ou taxanes.
3. Utilisation d'un médicament expérimental ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de BKM120. Pour les médicaments expérimentaux pour lesquels 5 demi-vies sont ≤ 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du médicament expérimental et l'administration de BKM120 est requis.
4. Chimiothérapie antérieure avec un agent autre que le docétaxel. Tous les patients doivent être ≥ 28 jours après leur dernière chimiothérapie et avoir récupéré des effets secondaires.
5. Le patient a reçu une radiothérapie à champ large (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 28 jours ou un rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
6. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du médicament à l'étude, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente requise après le placement du port-a-cath.
7. Neuropathie périphérique cliniquement significative (définie comme CTCAE v4.0 Grade ≥2) quelle que soit la causalité.

8. Troubles de l'humeur tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou qui atteint le score seuil de ≥ 12 dans le questionnaire de santé du patient (PHQ) -9 ou un score seuil de ≥ 15 dans le trouble d'anxiété généralisée (GAD) - 7 échelle d'humeur, respectivement, ou sélectionne une réponse positive de '1, 2 ou 3' à la question 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total ou du PHQ-9)

   • anxiété ou dépression ≥ Grade 3
   • antécédent médicalement documenté ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idées meurtrières, ou patients atteints de troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le DSM- IV) ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients avec des traitements psychotropes en cours à l'inclusion, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés
9. Métastases cérébrales non traitées auparavant. Les patients qui ont subi une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression de la maladie du système nerveux central (SNC) et qu'au moins 28 jours (4 semaines) se sont écoulés depuis le traitement. Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) pendant l'étude et ne doivent pas recevoir de corticothérapie chronique pour les métastases du SNC.
10. Métastases leptoméningées ou compression de la moelle épinière due à une maladie.
11. Hépatopathie aiguë ou chronique, maladie rénale ou pancréatite.
12. Diabète sucré non contrôlé. Les diabétiques de type II sont éligibles s'ils n'ont besoin que d'hypoglycémiants oraux et que leur glycémie à jeun est ≤ 120. Les diabétiques de type I sont éligibles si l'HbAlc est <8.
13. Présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active ou d'une autre affection susceptible d'interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion d'un traitement oral (par ex. maladie ulcéreuse, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée de grade ≥2 et syndrome de malabsorption).

14. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
    • QTc > 480 ms sur ECG de dépistage
    • Angine de poitrine instable
    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grade 2
    • Infarctus aigu du myocarde
    • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
    • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles.)
    • Maladie valvulaire avec atteinte significative de la fonction cardiaque.
15. Antécédents familiaux de QT long ou court congénital, ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT/QTc ou de torsades de pointes (TdP). Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT ou d'induire le TdP et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant le début du traitement à l'étude.
16. Hypertension insuffisamment contrôlée (c'est-à-dire, PAS > 180 mmHg ou TAD > 100 mmHg). (Les patients dont les valeurs sont supérieures à ces niveaux doivent faire contrôler leur TA avec des médicaments avant de commencer le traitement)

17. Patient recevant un traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur au début du traitement à l'étude.

    Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), collyre ou injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés.

18. Patients recevant des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants ou l'isoenzyme cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A) qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
19. Patients ayant pris des médicaments à base de plantes et certains fruits ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A, les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques.
20. Patients recevant actuellement un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique. Les patients recevant de l'héparine de bas poids moléculaire sont autorisés.
21. Une infection active grave au moment du traitement ou une autre condition médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.
22. Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC).
23. Présence d'autres cancers actifs ou antécédents de traitement pour un cancer invasif ≤ 5 ans. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif au moins 3 ans auparavant et dont la récidive est considérée comme peu probable sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ précédemment traité (c'est-à-dire non invasif) sont éligibles, tout comme les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome.
24. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
25. Incapacité ou refus de se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi décrites dans le protocole.
26. Patients masculins fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude + [5 x T1/2] +12 semaines = contraception jusqu'à 16 semaines après l'administration finale du traitement à l'étude et ne doivent pas engendrer un enfant pendant cette période. De plus, les partenaires féminines des patients masculins doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude + [5 x T1/2] +12 semaines = contraception jusqu'à 16 semaines après la dose finale du traitement à l'étude.