Cabazitaxel og BKM120 hos pasienter med metastatisk kastrat-resistent prostatakreft (mCRPC) tidligere behandlet med docetaxel

Inklusjonskriterier:

1. Adenokarsinom i prostata bekreftet histologisk.
2. Metastatisk sykdom bekreftet ved biopsi eller bildediagnostikk.
3. Pasienter må ha fått behandling med docetaxel som eneste tidligere kjemoterapiregime. I tillegg er tidligere behandling med hormonelle midler og/eller immunterapi tillatt (f.eks. abirateron). (Tidligere behandling med MDV3100 vil også være tillatt.)
4. Pasienter må være kastratresistente (dvs. utviklet progresjon av metastaser etter kirurgisk kastrering eller under medisinsk androgenablasjonsterapi) med dokumenterte kastratnivåer av testosteron (<50 ng/dl).
5. Pasienter som får medisinsk kastrasjonsbehandling med gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH)-analoger bør fortsette denne behandlingen under denne studien.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) poengsum på 0 til 2.

7. Pasienten må ha progressiv metastatisk prostatakreft etter minst ett av følgende kriterier:

   • Bløtvevssykdomsprogresjon definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1.
   • Progresjon av benskanning definert av 2 eller flere nye lesjoner på beinskanning.
   • Prostataspesifikt antigen (PSA)-progresjon bestemmes av minimum tre stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥1 uke mellom hver bestemmelse. Screening-PSA-målingen (dokumenterer progresjon) må være ≥2 ng/ml.
8. Screening av PSA ≥2 ng/ml.
9. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon:
10. Tilstrekkelig serumkjemi.
11. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
12. Forventet levealder på ≥6 måneder.
13. Pasienter må være ≥18 år.
14. Pasienter som deltar i denne studien må være villige til å gi vev fra en tidligere tumorbiopsi eller 15 ufargede lysbilder (hvis tilgjengelig) for korrelativ testing. Hvis vev ikke er tilgjengelig, vil en pasient fortsatt være kvalifisert for registrering i studien.
15. Evne til å forstå innholdet i denne studien og gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PI3K-hemmere.
2. Kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller polysorbat-80 eller noen av hjelpestoffene eller taxanene.
3. Bruk av et forsøkslegemiddel ≤21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av BKM120. For undersøkelseslegemidler der 5 halveringstider er ≤21 dager, kreves det minimum 10 dager mellom avslutning av undersøkelseslegemidlet og administrering av BKM120.
4. Tidligere kjemoterapi med andre midler enn docetaxel. Alle pasienter må være ≥28 dager etter sin siste kjemoterapi og ha kommet seg etter bivirkninger.
5. Pasienten har mottatt bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤7 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
6. Større kirurgiske inngrep ≤28 dager etter påbegynt studiemedisin, eller mindre kirurgiske inngrep ≤7 dager. Ingen venting kreves etter port-a-cath-plassering.
7. Klinisk signifikant perifer nevropati (definert som CTCAE v4.0 grad ≥2) uavhengig av årsakssammenheng.

8. Stemningsforstyrrelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som oppfyller grenseverdien på ≥12 i pasienthelsespørreskjemaet (PHQ)-9 eller en grenseverdi på ≥ 15 i generalisert angstlidelse (GAD)- 7 humørskala, henholdsvis, eller velger en positiv respons på '1, 2 eller 3' på spørsmål 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av totalskåren eller PHQ-9)

   • angst eller depresjon ≥ Grad 3
   • medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker, eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM- IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres
9. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter som har mottatt stråling eller kirurgi for hjernemetastaser er kvalifisert dersom det ikke er tegn på sykdomsprogresjon i sentralnervesystemet (CNS), og det har gått minst 28 dager (4 uker) siden behandlingen. Pasienter har ikke tillatelse til å motta enzyminduserende antiepileptika (EIAEDs) under studien og bør ikke motta kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
10. Leptomeningeale metastaser eller ryggmargskompresjon på grunn av sykdom.
11. Akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt.
12. Ukontrollert diabetes mellitus. Type II diabetikere er kvalifisert hvis de bare trenger orale hypoglykemiske midler og fastende blodsukkernivå er ≤120. Type I diabetikere er kvalifisert hvis HbAlc er <8.
13. Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal (GI) sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oral terapi (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré grad ≥2 og malabsorpsjonssyndrom).

14. Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

    • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
    • QTc > 480 ms på screening-EKG
    • Ustabil angina pectoris
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] ≥ grad 2
    • Akutt hjerteinfarkt
    • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner
    • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert.)
    • Klaffesykdom med betydelig kompromiss i hjertefunksjon.
15. Familiehistorie med medfødt lang eller kort QT, eller kjent historie med QT/QTc-forlengelse eller Torsades de Pointes (TdP). Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet eller indusere TdP, og behandlingen kan verken avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiebehandling.
16. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (dvs. SBP>180 mmHg eller DBP>100mmHg). (Pasienter med verdier over disse nivåene må ha blodtrykket kontrollert med medisiner før behandlingsstart)

17. Pasient som får kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel ved oppstart av studiebehandling.

    Merk: Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt.

18. Pasienter som får legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller induktorer eller isoenzym cytokrom P450 (CYP) 3A (CYP3A) som ikke kan seponeres eller byttes til annen medisin før oppstart av studiemedikamentet.
19. Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter ≤7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter.
20. Pasienter som for tiden mottar behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium. Pasienter som får lavmolekylært heparin er tillatt.
21. En alvorlig aktiv infeksjon på behandlingstidspunktet, eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling.
22. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV), Hepatitt B (HBV) eller Hepatitt C (HCV).
23. Tilstedeværelse av andre aktive kreftformer, eller historie med behandling for invasiv kreft ≤5 år. Pasienter med stadium I kreft som har mottatt definitiv lokal behandling minst 3 år tidligere, og som anses som usannsynlig å gjenta seg, er kvalifisert. Alle pasienter med tidligere behandlet in situ karsinom (dvs. ikke-invasiv) er kvalifisert, det samme er pasienter med tidligere ikke-melanom hudkreft.
24. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
25. Manglende evne eller vilje til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer skissert i protokollen.
26. Fertile mannlige pasienter, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke en svært effektiv prevensjon under dosering av et hvilket som helst studiemiddel + [5 x T1/2] +12 uker = prevensjon til og med 16 uker etter siste dosering av studieterapi og bør ikke far et barn i denne perioden. I tillegg må kvinnelige partnere til mannlige pasienter bruke en svært effektiv prevensjon under dosering av et hvilket som helst studiemiddel + [5 x T1/2] +12 uker = prevensjon gjennom 16 uker etter den siste dosen av studieterapien.