Cabazitaxel en BKM120 bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) eerder behandeld met docetaxel

Inclusiecriteria:

1. Adenocarcinoom van de prostaat histologisch bevestigd.
2. Gemetastaseerde ziekte bevestigd door biopsie of beeldvormende onderzoeken.
3. Patiënten moeten een behandeling met docetaxel hebben gekregen als enige voorafgaande chemotherapiebehandeling. Bovendien is eerdere behandeling met hormonale middelen en/of immuuntherapie toegestaan ​​(bijvoorbeeld abirateron). (Eerdere behandeling met MDV3100 is ook toegestaan.)
4. Patiënten moeten castratieresistent zijn (d.w.z. ontwikkelde progressie van metastasen na chirurgische castratie of tijdens medische androgeenablatietherapie) met gedocumenteerde castraatspiegels van testosteron (<50 ng/dl).
5. Patiënten die medische castratietherapie krijgen met analogen van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH), dienen deze behandeling tijdens dit onderzoek voort te zetten.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score van 0 tot 2.

7. Patiënt moet progressieve gemetastaseerde prostaatkanker hebben op ten minste 1 van de volgende criteria:

   • Progressie van wekedelenziekte gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
   • Botscanprogressie gedefinieerd door 2 of meer nieuwe laesies op botscan.
   • Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-progressie wordt bepaald door minimaal drie stijgende PSA-waarden met een interval van ≥1 week tussen elke bepaling. De screening PSA-meting (documentatie progressie) moet ≥2 ng/ml zijn.
8. Screening PSA ≥2 ng/ml.
9. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie:
10. Adequate serumchemie.
11. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
12. Levensverwachting van ≥6 maanden.
13. Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn.
14. Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek moeten bereid zijn om weefsel van een eerdere tumorbiopsie of 15 ongekleurde objectglaasjes (indien beschikbaar) te verstrekken voor correlatieve testen. Als er geen weefsel beschikbaar is, komt een patiënt toch in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
15. Mogelijkheid om de aard van dit onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met PI3K-remmers.
2. Bekende overgevoeligheid voor BKM120 of polysorbaat-80 of voor één van de hulpstoffen of taxanen.
3. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel ≤ 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis BKM120. Voor geneesmiddelen in onderzoek waarvan de 5 halfwaardetijden ≤21 dagen zijn, is een minimum van 10 dagen vereist tussen het beëindigen van het geneesmiddel in onderzoek en de toediening van BKM120.
4. Eerdere chemotherapie met een ander middel dan docetaxel. Alle patiënten moeten ≥28 dagen na hun meest recente chemotherapie zijn en hersteld zijn van bijwerkingen.
5. De patiënt heeft ≤28 dagen radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) ≤28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of is niet hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
6. Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. Wachten na port-a-cath-plaatsing is niet nodig.
7. Klinisch significante perifere neuropathie (gedefinieerd als CTCAE v4.0 Graad ≥2) ongeacht de causaliteit.

8. Stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of die voldoet aan de grenswaarde van ≥12 in de Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de gegeneraliseerde angststoornis (GAD)- 7 stemmingsschaal, of selecteert een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score of de PHQ-9)

   • angst of depressie ≥ Graad 3
   • medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten, of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM- IV) komen niet in aanmerking. Let op: voor patiënten met psychotrope behandelingen die bij baseline lopen, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd
9. Niet eerder behandelde hersenmetastasen. Patiënten die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie van de ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en er ten minste 28 dagen (4 weken) zijn verstreken sinds de behandeling. Patiënten mogen tijdens het onderzoek geen enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) krijgen en mogen geen chronische behandeling met corticosteroïden krijgen voor CZS-metastasen.
10. Leptomeningeale metastasen of compressie van het ruggenmerg als gevolg van ziekte.
11. Acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis.
12. Ongecontroleerde diabetes mellitus. Type II diabetici komen in aanmerking als ze alleen orale bloedglucoseverlagende middelen nodig hebben en de nuchtere bloedglucosespiegel ≤120 is. Diabetes type I komt in aanmerking als HbAlc <8 is.
13. Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte of andere aandoening die significant interfereert met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van orale therapie (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree graad ≥2 en malabsorptiesyndroom).

14. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden:

    • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
    • QTc > 480 ms op screening-ECG
    • Instabiele angina pectoris
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] ≥ Graad 2
    • Acuut myocardinfarct
    • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie
    • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (Patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren bij afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking.)
    • Klepaandoening met significante aantasting van de hartfunctie.
15. Familiegeschiedenis van congenitale lange of korte QT, of bekende geschiedenis van QT/QTc-verlenging of Torsades de Pointes (TdP). Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie die het potentieel heeft om het QT-interval te verlengen of TdP te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
16. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (d.w.z. SBP>180 mmHg of DBP>100 mmHg). (Patiënten met waarden boven deze niveaus moeten hun bloeddruk onder controle hebben met medicijnen voordat ze met de behandeling beginnen)

17. Patiënt die aan het begin van de studiebehandeling chronisch wordt behandeld met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum.

    Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan.

18. Patiënten die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn of iso-enzym cytochroom P450 (CYP) 3A (CYP3A) die niet kunnen worden stopgezet of die niet kunnen worden overgeschakeld op andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
19. Patiënten die kruidenmedicatie en bepaald fruit ≤ 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten.
20. Patiënten die momenteel worden behandeld met therapeutische doses warfarine-natrium. Patiënten die laagmoleculaire heparine krijgen, zijn toegestaan.
21. Een ernstige actieve infectie op het moment van de behandeling, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​protocolbehandeling te krijgen zou belemmeren.
22. Bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B (HBV) of Hepatitis C (HCV).
23. Aanwezigheid van andere actieve kankers, of voorgeschiedenis van behandeling voor invasieve kanker ≤5 jaar. Patiënten met kanker in stadium I die ten minste 3 jaar eerder een definitieve lokale behandeling hebben ondergaan en waarvan wordt aangenomen dat ze waarschijnlijk niet zullen terugkeren, komen in aanmerking. Alle patiënten met eerder behandeld in situ carcinoom (d.w.z. niet-invasieve) komen in aanmerking, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker.
24. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.
25. Onvermogen of onwil om de in het protocol beschreven studie- en/of follow-upprocedures na te leven.
26. Vruchtbare mannelijke patiënten, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te verwekken, moeten een zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een onderzoeksmiddel + [5 x T1/2] +12 weken = anticonceptie tot 16 weken na de laatste dosering van de onderzoekstherapie en mogen geen vader worden een kind in deze periode. Bovendien moeten vrouwelijke partners van mannelijke patiënten een zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel + [5 x T1/2] +12 weken = anticonceptie tot 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie.