Cabazitaxel a BKM120 u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) dříve léčenými docetaxelem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
2. Metastatické onemocnění potvrzené biopsií nebo zobrazovacími studiemi.
3. Pacienti museli být léčeni docetaxelem jako jediným předchozím chemoterapeutickým režimem. Kromě toho je povolena předchozí léčba hormonálními látkami a/nebo imunitní terapie (např. abirateron). (Předchozí ošetření pomocí MDV3100 bude také povoleno.)
4. Pacienti musí být rezistentní na kastraci (tj. rozvinutá progrese metastáz po chirurgické kastraci nebo během medikamentózní androgenní ablační terapie) s dokumentovanou kastrační hladinou testosteronu (<50 ng/dl).
5. Pacienti, kteří jsou léčeni kastrací pomocí analogů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), by měli v této léčbě během této studie pokračovat.
6. Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.

7. Pacient musí mít progresivní metastatický karcinom prostaty podle alespoň 1 z následujících kritérií:

   • Progrese onemocnění měkkých tkání definovaná kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
   • Progrese kostního skenu definovaná 2 nebo více novými lézemi na kostním skenu.
   • Progrese prostatického specifického antigenu (PSA) je určena minimálně třemi rostoucími hladinami PSA s intervalem ≥1 týden mezi každým stanovením. Screeningové měření PSA (dokumentování progrese) musí být ≥2 ng/ml.
8. Screening PSA ≥2 ng/ml.
9. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce:
10. Přiměřená chemie séra.
11. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
12. Předpokládaná délka života ≥6 měsíců.
13. Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
14. Pacienti vstupující do této studie musí být ochotni poskytnout tkáň z předchozí biopsie nádoru nebo 15 neobarvených sklíček (pokud jsou k dispozici) pro korelační testování. Pokud tkáň není k dispozici, pacient bude stále způsobilý pro zařazení do studie.
15. Schopnost porozumět povaze této studie a dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitory PI3K.
2. Známá přecitlivělost na BKM120 nebo polysorbát-80 nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo taxany.
3. Použití hodnoceného léku ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou BKM120. U hodnocených léků, u kterých je 5 poločasů ≤ 21 dní, je mezi ukončením zkoušeného léku a podáním BKM120 vyžadováno minimálně 10 dní.
4. Předchozí chemoterapie jakýmkoli jiným léčivem než docetaxelem. Všichni pacienti musí být ≥ 28 dní po poslední chemoterapii a musí se zotavit z nežádoucích účinků.
5. Pacientovi byla podána širokopásmová radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
6. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studie léku nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
7. Klinicky významná periferní neuropatie (definovaná jako CTCAE v4.0 stupeň ≥2) bez ohledu na kauzalitu.

8. Poruchy nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra, nebo kteří splňují hraniční skóre ≥ 12 v dotazníku o zdraví pacienta (PHQ)-9 nebo hraniční skóre ≥ 15 v případě generalizované úzkostné poruchy (GAD)- 7 stupnice nálady nebo vybere kladnou odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku 9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre nebo PHQ-9)

   • úzkost nebo deprese ≥ 3. stupně
   • lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusů o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných představ nebo pacienti s aktivními těžkými poruchami osobnosti (definovanými podle DSM- IV) nejsou způsobilé. Poznámka: u pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku léčby by se dávka a schéma neměly měnit
9. Dříve neléčené metastázy v mozku. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud není prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a od léčby uplynulo alespoň 28 dní (4 týdny). Pacientům není během studie povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy (EIAED) a neměli by dostávat chronickou léčbu kortikosteroidy kvůli metastázám do CNS.
10. Leptomeningeální metastázy nebo komprese míchy v důsledku onemocnění.
11. Akutní nebo chronické onemocnění jater, ledvin nebo pankreatitida.
12. Nekontrolovaný diabetes mellitus. Diabetici typu II jsou způsobilí, pokud potřebují pouze perorální hypoglykemická činidla a hladina glukózy v krvi nalačno je ≤ 120. Diabetici I. typu jsou způsobilí, pokud je HbAlc < 8.
13. Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥2 a malabsorpční syndrom).

14. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců:

    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
    • QTc > 480 ms na screeningovém EKG
    • Nestabilní angina pectoris
    • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň 2
    • Akutní infarkt myokardu
    • Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
    • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (Vhodné jsou pacienti s chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí v nepřítomnosti jiných srdečních abnormalit.)
    • Chlopenní onemocnění s významným zhoršením srdeční funkce.
15. Rodinná anamnéza vrozeného dlouhého nebo krátkého QT nebo známá anamnéza prodloužení QT/QTc nebo Torsades de Pointes (TdP). Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni medikací, která má potenciál prodloužit QT interval nebo indukovat TdP, a léčba nemůže být buď přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studijní léčby.
16. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (tj. SBP>180 mmHg nebo DBP>100 mmHg). (Pacientům s hodnotami nad těmito hodnotami musí být před zahájením léčby kontrolován krevní tlak medikací)

17. Pacient dlouhodobě léčený systémovými steroidy nebo jiným imunosupresivním přípravkem na začátku studijní léčby.

    Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny.

18. Pacienti užívající léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory nebo izoenzymem cytochromu P450 (CYP) 3A (CYP3A), které nelze vysadit nebo přejít na jinou léčbu před zahájením studie.
19. Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce ≤ 7 dní před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody.
20. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni terapeutickými dávkami warfarinu sodného. Pacienti užívající nízkomolekulární heparin jsou povoleni.
21. Závažná aktivní infekce v době léčby nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu.
22. Známá diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).
23. Přítomnost jiných aktivních rakovin nebo historie léčby invazivní rakoviny ≤ 5 let. Pacienti s rakovinou stadia I, kteří podstoupili definitivní lokální léčbu alespoň před 3 lety a u nichž se předpokládá, že se recidiva nepravděpodobně objeví, jsou způsobilí. Všichni pacienti s dříve léčeným in situ karcinomem (tj. neinvazivní) jsou vhodné, stejně jako pacienti s anamnézou nemelanomové rakoviny kůže.
24. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
25. Neschopnost nebo neochota dodržovat studijní a/nebo následné postupy uvedené v protokolu.
26. Fertilní pacienti mužského pohlaví, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky + [5 x T1/2] +12 týdnů = antikoncepce po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované terapie a neměli by být otcem dítě v tomto období. Kromě toho partnerky mužských pacientů musí používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkování jakékoli studované látky + [5 x T1/2] + 12 týdnů = antikoncepce po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní terapie.