Cabazitaxel y BKM120 en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) tratados previamente con docetaxel

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
2. Enfermedad metastásica confirmada por biopsia o estudios de imagen.
3. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con docetaxel como único régimen de quimioterapia previo. Además, se permite el tratamiento previo con agentes hormonales y/o inmunoterapia (por ejemplo, abiraterona). (También se permitirá el tratamiento previo con MDV3100.)
4. Los pacientes deben ser resistentes a la castración (es decir, desarrollado progresión de metástasis después de la castración quirúrgica o durante la terapia médica de ablación de andrógenos) con niveles de castración documentados de testosterona (<50 ng/dl).
5. Los pacientes que reciben terapia de castración médica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) deben continuar con este tratamiento durante este estudio.
6. Puntuación de estado funcional (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2.

7. El paciente debe tener cáncer de próstata metastásico progresivo según al menos 1 de los siguientes criterios:

   • Progresión de la enfermedad de tejidos blandos definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
   • Progresión de la gammagrafía ósea definida por 2 o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea.
   • La progresión del antígeno prostático específico (PSA) está determinada por un mínimo de tres niveles crecientes de PSA con un intervalo de ≥1 semana entre cada determinación. La medición de detección de PSA (que documenta la progresión) debe ser ≥2 ng/mL.
8. Detección de PSA ≥2 ng/mL.
9. Función hematológica, renal y hepática adecuada:
10. Química sérica adecuada.
11. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
12. Esperanza de vida de ≥6 meses.
13. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
14. Los pacientes que ingresen a este estudio deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia tumoral previa o 15 portaobjetos sin teñir (si están disponibles) para pruebas correlativas. Si no hay tejido disponible, el paciente seguirá siendo elegible para inscribirse en el estudio.
15. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K.
2. Hipersensibilidad conocida a BKM120 o polisorbato-80 o cualquiera de los excipientes o taxanos.
3. Uso de un fármaco en investigación ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de BKM120. Para los medicamentos en investigación para los cuales la vida media de 5 es ≤21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del medicamento en investigación y la administración de BKM120.
4. Quimioterapia previa con cualquier agente que no sea docetaxel. Todos los pacientes deben tener ≥28 días después de su quimioterapia más reciente y haberse recuperado de los efectos secundarios.
5. El paciente ha recibido radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
6. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días desde el comienzo del fármaco del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
7. Neuropatía periférica significativa clínica (definida como CTCAE v4.0 Grado ≥2) independientemente de la causalidad.

8. Trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o que alcanza la puntuación de corte de ≥12 en el Cuestionario de salud del paciente (PHQ)-9 o una puntuación de corte de ≥15 en el Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)- 7 escala de estado de ánimo, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total o el PHQ-9)

   • ansiedad o depresión ≥ grado 3
   • antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida, o pacientes con trastornos graves de personalidad activos (definidos según el DSM- IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el horario no deben modificarse
9. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y han transcurrido al menos 28 días (4 semanas) desde el tratamiento. No se permite que los pacientes reciban medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) durante el estudio y no deben recibir terapia crónica con corticosteroides para las metástasis del SNC.
10. Metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal por enfermedad.
11. Enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica.
12. Diabetes mellitus no controlada. Los diabéticos tipo II son elegibles si solo requieren agentes hipoglucemiantes orales y el nivel de glucosa en sangre en ayunas es ≤120. Los diabéticos tipo I son elegibles si HbAlc es <8.
13. Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea grado ≥2 y síndrome de malabsorción).

14. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración o ecocardiograma (ECHO) de adquisición múltiple sincronizada (MUGA)
    • QTc > 480 ms en el ECG de cribado
    • Angina de pecho inestable
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grado 2
    • Infarto agudo del miocardio
    • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
    • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas).
    • Enfermedad valvular con compromiso significativo de la función cardiaca.
15. Antecedentes familiares de QT largo o corto congénito, o antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP). Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QT o inducir TdP y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio.
16. Hipertensión controlada de forma inadecuada (es decir, PAS>180 mmHg o PAD>100 mmHg). (Los pacientes con valores por encima de estos niveles deben tener controlada la PA con medicación antes de iniciar el tratamiento)

17. Paciente que recibe tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor al inicio del tratamiento del estudio.

    Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas.

18. Pacientes que reciben medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes o isoenzima citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) que no se pueden suspender o cambiar a otro medicamento antes de comenzar con el fármaco del estudio.
19. Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
20. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permiten pacientes que reciben heparina de bajo peso molecular.
21. Una infección activa grave en el momento del tratamiento u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
22. Diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).
23. Presencia de otros cánceres activos o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo ≤5 años. Son elegibles los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido tratamiento local definitivo al menos 3 años antes y se considere que es poco probable que recurran. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
24. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
25. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento descritos en el protocolo.
26. Los pacientes varones fértiles, definidos como todos los varones fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la administración de cualquier agente del estudio + [5 x T1/2] +12 semanas = anticoncepción hasta 16 semanas después de la administración final de la terapia del estudio y no deben engendrar un niño durante este período. Además, las parejas femeninas de los pacientes masculinos deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la administración de cualquier agente del estudio + [5 x T1/2] +12 semanas = anticoncepción hasta 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio.