Cabazitaxel e BKM120 in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) precedentemente trattati con docetaxel

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.
2. Malattia metastatica confermata da biopsia o studi di imaging.
3. I pazienti devono aver ricevuto un trattamento con docetaxel come unico precedente regime chemioterapico. Inoltre, è consentito il precedente trattamento con agenti ormonali e/o terapia immunitaria (ad es. abiraterone). (Sarà consentito anche il trattamento precedente con MDV3100.)
4. I pazienti devono essere resistenti alla castrazione (es. ha sviluppato progressione delle metastasi dopo la castrazione chirurgica o durante la terapia medica di ablazione degli androgeni) con livelli documentati di castrazione di testosterone (<50 ng/dl).
5. I pazienti sottoposti a terapia medica di castrazione con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) devono continuare questo trattamento durante questo studio.
6. Punteggio Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

7. Il paziente deve avere un carcinoma prostatico metastatico progressivo per almeno 1 dei seguenti criteri:

   • Progressione della malattia dei tessuti molli definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
   • Progressione della scintigrafia ossea definita da 2 o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea.
   • La progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) è determinata da un minimo di tre livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥1 settimana tra ciascuna determinazione. La misurazione del PSA di screening (che documenta la progressione) deve essere ≥2 ng/mL.
8. Screening PSA ≥2 ng/mL.
9. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica:
10. Chimiche sieriche adeguate.
11. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
12. Aspettativa di vita di ≥6 mesi.
13. I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
14. I pazienti che accedono a questo studio devono essere disposti a fornire tessuto da una precedente biopsia tumorale o 15 vetrini non colorati (se disponibili) per test correlati. Se il tessuto non è disponibile, un paziente sarà comunque idoneo per l'arruolamento nello studio.
15. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitori PI3K.
2. Ipersensibilità nota a BKM120 o polisorbato-80 o ad uno qualsiasi degli eccipienti o taxani.
3. Uso di un farmaco sperimentale ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di BKM120. Per i farmaci sperimentali per i quali 5 emivite sono ≤21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di BKM120.
4. Precedente chemioterapia con qualsiasi agente diverso dal docetaxel. Tutti i pazienti devono essere ≥28 giorni dopo la chemioterapia più recente e essersi ripresi dagli effetti collaterali.
5. - Il paziente ha ricevuto radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia.
6. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath.
7. Neuropatia periferica clinicamente significativa (definita come grado CTCAE v4.0 ≥2) indipendentemente dalla causalità.

8. Disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o che soddisfano il punteggio limite ≥12 nel questionario sulla salute del paziente (PHQ)-9 o un punteggio limite ≥ 15 nel disturbo d'ansia generalizzato (GAD)- 7 scala dell'umore, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di '1, 2 o 3' alla domanda 9 relativa al potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale o nel PHQ-9)

   • ansia o depressione ≥ Grado 3
   • anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida, o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM- IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e lo schema non devono essere modificati
9. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se non vi è evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) e sono trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) dal trattamento. I pazienti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) durante lo studio e non devono ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC.
10. Metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale dovute a malattia.
11. Fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite.
12. Diabete mellito non controllato. I diabetici di tipo II sono ammissibili se richiedono solo agenti ipoglicemizzanti orali e il livello di glicemia a digiuno è ≤120. I diabetici di tipo I sono idonei se HbAlc è <8.
13. Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥2 e sindrome da malassorbimento).

14. Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
    • QTc > 480 ms all'ECG di screening
    • Angina pectoris instabile
    • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grado 2
    • Infarto miocardico acuto
    • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
    • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
    • Malattia valvolare con significativa compromissione della funzione cardiaca.
15. Storia familiare di QT lungo o corto congenito, o storia nota di prolungamento QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP). Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT o indurre TdP e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento in studio.
16. Ipertensione non adeguatamente controllata (cioè PAS>180 mmHg o PAD>100 mmHg). (I pazienti con valori superiori a questi livelli devono controllare la pressione arteriosa con farmaci prima di iniziare il trattamento)

17. - Paziente che riceve un trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore all'inizio del trattamento in studio.

    Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti.

18. - Pazienti che ricevono farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti o isoenzima citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) che non possono essere interrotti o passati a farmaci diversi prima di iniziare il farmaco in studio.
19. - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici.
20. Pazienti attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. Sono ammessi i pazienti che ricevono eparina a basso peso molecolare.
21. Una grave infezione attiva al momento del trattamento o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
22. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV).
23. Presenza di altri tumori attivi o storia di trattamento per tumore invasivo ≤5 anni. Sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo almeno 3 anni prima e che si ritiene improbabile recidivi. Tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (es. non invasivo) sono ammissibili, così come i pazienti con storia di cancro della pelle non melanoma.
24. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
25. Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio e/o di follow-up delineate nel protocollo.
26. I pazienti maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente in studio + [5 x T1/2] +12 settimane = contraccezione fino a 16 settimane dopo la somministrazione finale della terapia in studio e non devono generare un bambino durante questo periodo. Inoltre, le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente in studio + [5 x T1/2] +12 settimane = contraccezione fino a 16 settimane dopo la dose finale della terapia in studio.