Cabazitaxel und BKM120 bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die zuvor mit Docetaxel behandelt wurden

Einschlusskriterien:

1. Adenokarzinom der Prostata histologisch gesichert.
2. Durch Biopsie oder bildgebende Untersuchungen bestätigte metastatische Erkrankung.
3. Die Patienten müssen eine Behandlung mit Docetaxel als einzige vorherige Chemotherapie erhalten haben. Außerdem ist eine vorherige Behandlung mit Hormonmitteln und/oder einer Immuntherapie erlaubt (z. B. Abirateron). (Eine vorherige Behandlung mit MDV3100 ist ebenfalls zulässig.)
4. Die Patienten müssen kastrationsresistent sein (d.h. entwickeltes Fortschreiten von Metastasen nach chirurgischer Kastration oder während einer medizinischen Androgenablationstherapie) mit dokumentierten kastrierten Testosteronspiegeln (<50 ng/dl).
5. Patienten, die eine medizinische Kastrationstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga erhalten, sollten diese Behandlung während dieser Studie fortsetzen.
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.

7. Der Patient muss progressiven metastasierten Prostatakrebs nach mindestens einem der folgenden Kriterien haben:

   • Progression der Weichteilerkrankung definiert durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
   • Progression des Knochenscans, definiert durch 2 oder mehr neue Läsionen im Knochenscan.
   • Die Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA) wird durch mindestens drei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung bestimmt. Die Screening-PSA-Messung (Dokumentation des Verlaufs) muss ≥ 2 ng/mL sein.
8. PSA-Screening ≥2 ng/ml.
9. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion:
10. Angemessene Serumchemie.
11. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
12. Lebenserwartung von ≥6 Monaten.
13. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
14. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen bereit sein, Gewebe aus einer früheren Tumorbiopsie oder 15 ungefärbte Objektträger (falls verfügbar) für korrelative Tests zur Verfügung zu stellen. Wenn kein Gewebe verfügbar ist, kann ein Patient dennoch in die Studie aufgenommen werden.
15. Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit PI3K-Inhibitoren.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder Polysorbat-80 oder einen der Hilfsstoffe oder Taxane.
3. Verwendung eines Prüfpräparats ≤21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von BKM120. Für Prüfpräparate, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung des Prüfpräparats und der Verabreichung von BKM120 erforderlich.
4. Vorherige Chemotherapie mit einem anderen Wirkstoff als Docetaxel. Alle Patienten müssen ≥ 28 Tage nach ihrer letzten Chemotherapie sein und sich von den Nebenwirkungen erholt haben.
5. Der Patient hat eine Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 28 Tage oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt.
6. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist kein Warten erforderlich.
7. Klinisch signifikante periphere Neuropathie (definiert als CTCAE v4.0 Grad ≥2) unabhängig von der Kausalität.

8. Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt, oder die den Cut-off-Wert von ≥ 12 im Patienten-Gesundheitsfragebogen (PHQ)-9 oder einen Cut-off-Wert von ≥ 15 in der generalisierten Angststörung (GAD) erreichen- 7 Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtwert oder dem PHQ-9)

   • Angst oder Depression ≥ Grad 3
   • medizinisch dokumentierte Geschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Geschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß DSM- IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema nicht geändert werden
9. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, kommen in Frage, wenn es keine Hinweise auf eine Progression der Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) gibt und seit der Behandlung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Die Patienten dürfen während der Studie keine enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) erhalten und sollten keine chronische Kortikosteroidtherapie gegen ZNS-Metastasen erhalten.
10. Leptomeningeale Metastasen oder krankheitsbedingte Kompression des Rückenmarks.
11. Akute oder chronische Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis.
12. Unkontrollierter Diabetes mellitus. Typ-II-Diabetiker sind geeignet, wenn sie nur orale hypoglykämische Mittel benötigen und der Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≤ 120 beträgt. Typ-I-Diabetiker sind geeignet, wenn HbAlc < 8 ist.
13. Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie erheblich beeinträchtigt (z. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥2 und Malabsorptionssyndrom).

14. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
    • QTc > 480 ms im Screening-EKG
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grad 2
    • Akuter Myokardinfarkt
    • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
    • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet.)
    • Herzklappenerkrankung mit erheblicher Beeinträchtigung der Herzfunktion.
15. Familienanamnese mit angeborenem langem oder kurzem QT oder bekannter Vorgeschichte mit QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP). Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern oder TdP induzieren können, und deren Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
16. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (d. h. SBP > 180 mmHg oder DBP > 100 mmHg). (Bei Patienten mit Werten über diesen Werten muss der Blutdruck vor Beginn der Behandlung medikamentös kontrolliert werden.)

17. Patient, der zu Beginn der Studienbehandlung chronisch mit systemischen Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel behandelt wird.

    Hinweis: Topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt.

18. Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren oder Isoenzym Cytochrom P450 (CYP) 3A (CYP3A) sind, die vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder auf andere Medikamente umgestellt werden können.
19. Patienten, die pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte ≤7 Tage vor Beginn der Studienmedikation eingenommen haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
20. Patienten, die derzeit mit therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium behandelt werden. Patienten, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht erhalten, sind erlaubt.
21. Eine schwere aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
22. Bekannte Diagnose des humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV).
23. Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Vorgeschichte der Behandlung von invasivem Krebs ≤5 Jahre. Patienten mit Krebs im Stadium I, die mindestens 3 Jahre zuvor eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem in situ-Karzinom (d. h. nicht-invasiv) sowie Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte.
24. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
25. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die im Protokoll beschriebenen Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
26. Fruchtbare männliche Patienten, definiert als alle männlichen Patienten, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Verabreichung eines Studienwirkstoffs + [5 x T1/2] + 12 Wochen = Empfängnisverhütung bis 16 Wochen nach der letzten Dosierung der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden und dürfen nicht zeugen ein Kind in dieser Zeit. Darüber hinaus müssen weibliche Partner männlicher Patienten während der Dosierung eines Studienwirkstoffs + [5 x T1/2] + 12 Wochen = Empfängnisverhütung bis 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.