Cabazitaxel og BKM120 hos patienter med metastatisk kastrat-resistent prostatacancer (mCRPC) tidligere behandlet med docetaxel

Inklusionskriterier:

1. Adenocarcinom i prostata bekræftet histologisk.
2. Metastatisk sygdom bekræftet af biopsi- eller billeddiagnostiske undersøgelser.
3. Patienterne skal have modtaget behandling med docetaxel som det eneste tidligere kemoterapiregime. Derudover er tidligere behandling med hormonelle midler og/eller immunterapi tilladt (f.eks. abirateron). (Tidligere behandling med MDV3100 vil også være tilladt.)
4. Patienter skal være kastrat-resistente (dvs. udviklet progression af metastaser efter kirurgisk kastration eller under medicinsk androgen-ablationsterapi) med dokumenterede kastratniveauer af testosteron (<50 ng/dl).
5. Patienter, der modtager medicinsk kastrationsbehandling med gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-analoger, bør fortsætte denne behandling under denne undersøgelse.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0 til 2.

7. Patienten skal have progressiv metastatisk prostatacancer efter mindst 1 af følgende kriterier:

   • Bløddelssygdomsprogression defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1.
   • Knoglescanningsprogression defineret af 2 eller flere nye læsioner på knoglescanning.
   • Prostataspecifikt antigen (PSA) progression bestemmes af minimum tre stigende PSA-niveauer med et interval på ≥1 uge mellem hver bestemmelse. Screenings-PSA-målingen (dokumenterer progression) skal være ≥2 ng/ml.
8. Screening af PSA ≥2 ng/ml.
9. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion:
10. Tilstrækkelig serumkemi.
11. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
12. Forventet levetid på ≥6 måneder.
13. Patienter skal være ≥18 år.
14. Patienter, der deltager i denne undersøgelse, skal være villige til at levere væv fra en tidligere tumorbiopsi eller 15 ufarvede objektglas (hvis tilgængelige) til korrelativ testning. Hvis væv ikke er tilgængeligt, vil en patient stadig være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen.
15. Evne til at forstå arten af ​​denne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PI3K-hæmmere.
2. Kendt overfølsomhed over for BKM120 eller polysorbat-80 eller et eller flere af hjælpestofferne eller taxanerne.
3. Brug af et forsøgslægemiddel ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af BKM120. For forsøgslægemidler, hvor 5 halveringstider er ≤21 dage, kræves der minimum 10 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af BKM120.
4. Tidligere kemoterapi med ethvert andet middel end docetaxel. Alle patienter skal være ≥28 dage efter deres seneste kemoterapi og være kommet sig over bivirkninger.
5. Patienten har modtaget bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi.
6. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Ingen ventetid påkrævet efter port-a-cath-placering.
7. Klinisk signifikant perifer neuropati (defineret som CTCAE v4.0 Grade ≥2) uanset kausalitet.

8. Stemningsforstyrrelser som vurderet af investigator eller en psykiater, eller som opfylder cut-off-score på ≥12 i Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 eller en cut-off-score på ≥ 15 i Generalized Anxiety Disorder (GAD)- 7 humørskala, henholdsvis, eller vælger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørgsmål 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score eller PHQ-9)

   • angst eller depression ≥ Grad 3
   • medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger, eller mordforestillinger, eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM- IV) er ikke berettigede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der pågår ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres
9. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Patienter, der har modtaget stråling eller operation for hjernemetastaser, er berettigede, hvis der ikke er tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet (CNS), og der er gået mindst 28 dage (4 uger) siden behandlingen. Patienter må ikke modtage enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) under undersøgelsen og bør ikke modtage kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
10. Leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression på grund af sygdom.
11. Akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis.
12. Ukontrolleret diabetes mellitus. Type II diabetikere er berettigede, hvis de kun har brug for orale hypoglykæmiske midler og fastende blodsukkerniveau er ≤120. Type I diabetikere er berettigede, hvis HbAlc er <8.
13. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral behandling (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré Grad ≥2 og malabsorptionssyndrom).

14. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
    • QTc > 480 ms på screening-EKG
    • Ustabil angina pectoris
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] ≥ grad 2
    • Akut myokardieinfarkt
    • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
    • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvenskontrolleret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede).
    • Valvulær sygdom med betydelig kompromittering af hjertefunktionen.
15. Familiehistorie med medfødt lang eller kort QT, eller kendt historie med QT/QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP). Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet eller inducere TdP, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiebehandlingen påbegyndes.
16. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (dvs. SBP>180 mmHg eller DBP>100mmHg). (Patienter med værdier over disse niveauer skal have deres blodtryk kontrolleret med medicin, før behandlingen påbegyndes)

17. Patient, der får kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel ved starten af ​​studiebehandlingen.

    Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.

18. Patienter, der får lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere eller isoenzym cytochrom P450 (CYP) 3A (CYP3A), som ikke kan seponeres eller skiftes til anden medicin før start af studielægemidlet.
19. Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter ≤7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter.
20. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium. Patienter, der får lavmolekylært heparin er tilladt.
21. En alvorlig aktiv infektion på behandlingstidspunktet eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling.
22. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV).
23. Tilstedeværelse af andre aktive kræftformer eller historie med behandling for invasiv cancer ≤5 år. Patienter med kræft i stadium I, som har modtaget endelig lokal behandling mindst 3 år tidligere, og som anses for usandsynligt at gentage sig, er berettigede. Alle patienter med tidligere behandlet in situ karcinom (dvs. non-invasive) er berettigede, ligesom patienter med tidligere ikke-melanom hudkræft.
24. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
25. Manglende evne eller vilje til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer beskrevet i protokollen.
26. Fertile mandlige patienter, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, skal bruge en yderst effektiv prævention under dosering af ethvert forsøgsmiddel + [5 x T1/2] +12 uger = prævention gennem 16 uger efter den endelige dosering af undersøgelsesterapien og bør ikke være far. et barn i denne periode. Derudover skal kvindelige partnere til mandlige patienter anvende en yderst effektiv prævention under dosering af et hvilket som helst forsøgsmiddel + [5 x T1/2] +12 uger = prævention indtil 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.