Kabazytaksel i BKM120 u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) wcześniej leczonych docetakselem

Kryteria przyjęcia:

1. Rak gruczołu krokowego potwierdzony histologicznie.
2. Choroba z przerzutami potwierdzona biopsją lub badaniami obrazowymi.
3. Pacjenci musieli być wcześniej leczeni docetakselem jako jedynym schematem chemioterapii. Ponadto dozwolone jest wcześniejsze leczenie środkami hormonalnymi i/lub terapią immunologiczną (np. abirateronem). (Dozwolone będzie również wcześniejsze leczenie MDV3100).
4. Pacjenci muszą być odporni na kastrację (tj. rozwinięta progresja przerzutów po chirurgicznej kastracji lub podczas medycznej ablacji androgenowej) z udokumentowanym kastracyjnym poziomem testosteronu (<50 ng/dl).
5. Pacjenci otrzymujący kastrację medyczną analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) powinni kontynuować to leczenie podczas tego badania.
6. Ocena stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

7. Pacjent musi mieć postępującego raka gruczołu krokowego z przerzutami według co najmniej 1 z następujących kryteriów:

   • Progresja choroby tkanek miękkich określona przez kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.
   • Progresja scyntygrafii kości określona przez 2 lub więcej nowych zmian w scyntygrafii kości.
   • Progresję antygenu swoistego dla prostaty (PSA) określa się na podstawie co najmniej trzech wzrostów poziomu PSA w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Przesiewowy pomiar PSA (dokumentujący progresję) musi wynosić ≥2 ng/ml.
8. Badanie przesiewowe PSA ≥2 ng/ml.
9. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby:
10. Odpowiedni skład chemiczny surowicy.
11. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
12. Oczekiwana długość życia ≥6 miesięcy.
13. Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat.
14. Pacjenci przystępujący do tego badania muszą być gotowi dostarczyć tkankę z poprzedniej biopsji guza lub 15 niebarwionych szkiełek (jeśli są dostępne) do testów korelacyjnych. Jeśli tkanka nie jest dostępna, pacjent nadal będzie kwalifikował się do włączenia do badania.
15. Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PI3K.
2. Znana nadwrażliwość na BKM120 lub polisorbat-80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub taksany.
3. Stosowanie badanego leku ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki BKM120. W przypadku leków eksperymentalnych, których okres półtrwania 5 wynosi ≤21 dni, wymagany jest odstęp co najmniej 10 dni między zakończeniem stosowania badanego leku a podaniem BKM120.
4. Wcześniejsza chemioterapia jakimkolwiek środkiem innym niż docetaksel. Wszyscy pacjenci muszą być ≥28 dni po ostatniej chemioterapii i ustąpić po działaniach niepożądanych.
5. Pacjent otrzymał radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤28 dni lub ograniczone promieniowanie pola w celu leczenia paliatywnego ≤7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
6. Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać.
7. Klinicznie istotna neuropatia obwodowa (zdefiniowana jako stopień ≥2 według CTCAE v4.0) niezależnie od przyczyny.

8. Zaburzenia nastroju w ocenie badacza lub psychiatry lub spełniające punkt odcięcia ≥12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ)-9 lub wynik odcięcia ≥15 w uogólnionym zaburzeniu lękowym (GAD)- odpowiednio 7 skali nastroju lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego lub PHQ-9)

   • lęk lub depresja ≥ stopnia 3
   • udokumentowany medycznie wywiad lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze lub pacjenci z czynnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z DSM- IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów, u których leczenie psychotropowe jest kontynuowane na początku leczenia, nie należy modyfikować dawki i schematu leczenia
9. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) od leczenia. Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED) podczas badania i nie powinni być poddawani przewlekłej terapii kortykosteroidami z powodu przerzutów do OUN.
10. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego z powodu choroby.
11. Ostra lub przewlekła choroba wątroby, nerek lub zapalenie trzustki.
12. Niekontrolowana cukrzyca. Diabetycy typu II kwalifikują się, jeśli wymagają jedynie doustnych leków hipoglikemizujących, a poziom glukozy we krwi na czczo wynosi ≤120. Diabetycy typu I kwalifikują się, jeśli HbAlc wynosi <8.
13. Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej (GI) lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie terapii doustnej (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka stopnia ≥2 i zespół złego wchłaniania).

14. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
    • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG
    • Niestabilna dusznica bolesna
    • Zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne [NYHA] ≥ stopnia 2
    • Ostry zawał mięśnia sercowego
    • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
    • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się).
    • Wada zastawkowa ze znacznym upośledzeniem czynności serca.
15. Historia rodzinna wrodzonego długiego lub krótkiego odstępu QT lub znana historia wydłużenia odstępu QT/QTc lub Torsades de Pointes (TdP). Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać TdP, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (tj. SBP>180 mmHg lub DBP>100mmHg). (Pacjenci z wartościami powyżej tych poziomów muszą mieć kontrolowane BP za pomocą leków przed rozpoczęciem leczenia)

17. Pacjent otrzymujący przewlekłe leczenie steroidami ogólnoustrojowymi lub innym lekiem immunosupresyjnym na początku leczenia w ramach badania.

    Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone.

18. Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami lub izoenzym cytochromu P450 (CYP) 3A (CYP3A), których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
19. Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce ≤7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe.
20. Pacjenci aktualnie otrzymujący leczenie terapeutycznymi dawkami soli sodowej warfaryny. Pacjenci otrzymujący heparynę drobnocząsteczkową są dopuszczeni.
21. Poważna aktywna infekcja w czasie leczenia lub inny poważny stan chorobowy, który mógłby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
22. Znana diagnoza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV).
23. Obecność innych aktywnych nowotworów lub historia leczenia raka inwazyjnego ≤5 lat. Kwalifikują się pacjenci z rakiem w stadium I, którzy otrzymali definitywne leczenie miejscowe co najmniej 3 lata wcześniej i co do których istnieje małe prawdopodobieństwo nawrotu. Wszyscy pacjenci z wcześniej leczonym rakiem in situ (tj. nieinwazyjne) kwalifikują się, podobnie jak pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
24. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
25. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji określonych w protokole.
26. Płodni pacjenci płci męskiej, definiowani jako wszyscy mężczyźni fizjologicznie zdolni do poczęcia potomstwa, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania jakiegokolwiek badanego środka + [5 x T1/2] +12 tygodni = antykoncepcja przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii i nie powinni płodzić dziecko w tym okresie. Ponadto partnerki pacjentów płci męskiej muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania dowolnego badanego środka + [5 x T1/2] +12 tygodni = antykoncepcja przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.