Кабазитаксел и BKM120 у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), ранее получавших доцетаксел

Критерии включения:

1. Аденокарцинома предстательной железы подтверждена гистологически.
2. Метастатическое заболевание, подтвержденное биопсией или методами визуализации.
3. Пациенты должны были получать лечение доцетакселом в качестве единственного предшествующего режима химиотерапии. Кроме того, допускается предшествующее лечение гормональными препаратами и/или иммунотерапия (например, абиратерон). (Допускается также предварительное лечение MDV3100.)
4. Пациенты должны быть резистентны к кастрации (т. развилось прогрессирование метастазов после хирургической кастрации или во время медикаментозной абляции андрогенов) с документально подтвержденным кастрационным уровнем тестостерона (<50 нг/дл).
5. Пациенты, получающие медикаментозную кастрацию аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), должны продолжать это лечение в течение этого исследования.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка функционального статуса (PS) от 0 до 2.

7. У пациента должен быть прогрессирующий метастатический рак предстательной железы по крайней мере по одному из следующих критериев:

   • Прогрессирование заболевания мягких тканей определяется Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
   • Прогрессирование сканирования костей определяется наличием 2 или более новых поражений на сканировании костей.
   • Прогрессирование специфического антигена простаты (ПСА) определяется как минимум тремя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥1 недели между каждым определением. Скрининговое измерение ПСА (регистрация прогрессирования) должно быть ≥2 нг/мл.
8. Скрининг ПСА ≥2 нг/мл.
9. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции:
10. Адекватный биохимический анализ сыворотки.
11. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев.
13. Возраст пациентов должен быть ≥18 лет.
14. Пациенты, участвующие в этом исследовании, должны быть готовы предоставить ткань из предыдущей биопсии опухоли или 15 неокрашенных предметных стекол (при наличии) для корреляционного тестирования. Если ткань недоступна, пациент по-прежнему будет иметь право на участие в исследовании.
15. Способность понять характер этого исследования и дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибиторами PI3K.
2. Известная гиперчувствительность к BKM120 или полисорбату-80 или любому из вспомогательных веществ или таксанов.
3. Использование исследуемого препарата ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы BKM120. Для исследуемых препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет ≤21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением BKM120.
4. Предыдущая химиотерапия любым агентом, кроме доцетаксела. Все пациенты должны пройти ≥28 дней после последней химиотерапии и избавиться от побочных эффектов.
5. Пациент получил лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤28 дней или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
6. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется ждать.
7. Клинически значимая периферическая невропатия (определяемая как CTCAE v4.0 Grade ≥2) независимо от причинно-следственной связи.

8. Расстройства настроения по оценке исследователя или психиатра, или которые соответствуют пороговому баллу ≥12 в Опроснике здоровья пациента (PHQ)-9 или пороговому баллу ≥ 15 в генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) - 7 по шкале настроения соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла или PHQ-9)

   • тревога или депрессия ≥ 3 степени
   • задокументированный с медицинской точки зрения или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе, или мысли об убийстве, или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с DSM- IV) не имеют права. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и график не следует изменять.
9. Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы (ЦНС) и с момента лечения прошло не менее 28 дней (4 недели). Пациентам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), во время исследования и не следует постоянно получать кортикостероидную терапию по поводу метастазов в ЦНС.
10. Лептоменингиальные метастазы или компрессия спинного мозга из-за болезни.
11. Острые или хронические заболевания печени, почек или панкреатит.
12. Неконтролируемый сахарный диабет. Диабетики II типа имеют право на участие, если им требуются только пероральные гипогликемические средства, а уровень глюкозы в крови натощак составляет ≤120. Диабетики I типа имеют право, если HbAlc <8.
13. Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению пероральной терапии (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥2 степени и синдром мальабсорбции).

14. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
    • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ
    • Нестабильная стенокардия
    • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] ≥ 2 степени)
    • Острый инфаркт миокарда
    • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
    • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий).
    • Клапанная болезнь со значительным нарушением сердечной функции.
15. Семейный анамнез врожденного удлинения или укорочения интервала QT или известный анамнез удлинения интервала QT/QTc или пируэтной тахикардии (TdP). Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарством, которое может удлинить интервал QT или индуцировать TdP, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала исследуемого лечения.
16. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (т. е. САД > 180 мм рт. ст. или ДАД > 100 мм рт. ст.). (Пациенты со значениями выше этих уровней должны контролировать свое АД с помощью лекарств до начала лечения)

17. Пациент, получающий длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом в начале исследуемого лечения.

    Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены.

18. Пациенты, получающие препараты, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A (CYP3A), прием которых нельзя прекратить или перевести на другой препарат до начала приема исследуемого препарата.
19. Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
20. Пациенты, в настоящее время получающие лечение терапевтическими дозами варфарина натрия. Допускаются пациенты, получающие низкомолекулярный гепарин.
21. Серьезная активная инфекция во время лечения или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать лечение по протоколу.
22. Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС).
23. Наличие других активных видов рака или история лечения инвазивного рака ≤5 лет. Пациенты с раком I стадии, получившие радикальное местное лечение не менее 3 лет назад, и вероятность рецидива которых маловероятна, имеют право на участие. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ (т. неинвазивные) подходят, как и пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.
24. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
25. Неспособность или нежелание соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения, изложенные в протоколе.
26. Фертильные пациенты мужского пола, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема любого исследуемого препарата + [5 x T1/2] +12 недель = контрацепция в течение 16 недель после последней дозы исследуемой терапии и не должны быть отцами. ребенка в этот период. Кроме того, женщины-партнеры пациентов-мужчин должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема любого исследуемого препарата + [5 x T1/2] +12 недель = средства контрацепции в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.