Cabazitaxel e BKM120 em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) previamente tratados com docetaxel

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente.
2. Doença metastática confirmada por biópsia ou estudos de imagem.
3. Os pacientes devem ter recebido tratamento com docetaxel como único regime de quimioterapia anterior. Além disso, é permitido tratamento prévio com agentes hormonais e/ou imunoterapia (por exemplo, abiraterona). (Tratamento prévio com MDV3100 também será permitido.)
4. Os pacientes devem ser resistentes à castração (ou seja, desenvolveram progressão de metástases após castração cirúrgica ou durante terapia de ablação androgênica médica) com níveis documentados de castração de testosterona (<50 ng/dl).
5. Pacientes recebendo terapia de castração médica com análogos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) devem continuar este tratamento durante este estudo.
6. Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

7. O paciente deve ter câncer de próstata metastático progressivo em pelo menos 1 dos seguintes critérios:

   • Progressão da doença dos tecidos moles definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
   • Progressão da cintilografia óssea definida por 2 ou mais novas lesões na cintilografia óssea.
   • A progressão do antígeno específico da próstata (PSA) é determinada por um mínimo de três aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de ≥1 semana entre cada determinação. A medição de PSA de triagem (documentando a progressão) deve ser ≥2 ng/mL.
8. Rastreamento de PSA ≥2 ng/mL.
9. Função hematológica, renal e hepática adequadas:
10. Química sérica adequada.
11. Capacidade de engolir e reter medicação oral.
12. Expectativa de vida de ≥6 meses.
13. Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
14. Os pacientes que entram neste estudo devem estar dispostos a fornecer tecido de uma biópsia de tumor anterior ou 15 lâminas não coradas (se disponíveis) para testes correlativos. Se o tecido não estiver disponível, um paciente ainda será elegível para inscrição no estudo.
15. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores de PI3K.
2. Hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou polissorbato-80 ou qualquer um dos excipientes ou taxanos.
3. Uso de um medicamento experimental ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de BKM120. Para medicamentos experimentais para os quais 5 meias-vidas são ≤ 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de BKM120.
4. Quimioterapia anterior com qualquer agente que não seja docetaxel. Todos os pacientes devem ter ≥28 dias após a quimioterapia mais recente e ter se recuperado dos efeitos colaterais.
5. O paciente recebeu radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
6. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do medicamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Não é necessário esperar após a colocação de port-a-cath.
7. Neuropatia periférica significativa clínica (definida como CTCAE v4.0 Grau ≥2), independentemente da causalidade.

8. Transtornos do humor conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou que atende à pontuação de corte de ≥12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ)-9 ou uma pontuação de corte de ≥ 15 no Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD)- 7 escala de humor, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para a pergunta 9 em relação ao potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total ou do PHQ-9)

   • ansiedade ou depressão ≥ Grau 3
   • história clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida, ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o DSM- IV) não são elegíveis. Nota: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o esquema não devem ser modificados
9. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se não houver evidência de progressão da doença no sistema nervoso central (SNC) e pelo menos 28 dias (4 semanas) se passaram desde o tratamento. Os pacientes não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) durante o estudo e não devem receber terapia crônica com corticosteroides para metástases no SNC.
10. Metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido a doença.
11. Doença hepática aguda ou crônica, doença renal ou pancreatite.
12. Diabetes melito não controlado. Os diabéticos tipo II são elegíveis se necessitarem apenas de agentes hipoglicemiantes orais e o nível de glicose no sangue em jejum for ≤120. Diabéticos tipo I são elegíveis se HbAlc for <8.
13. Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia Grau ≥2 e síndrome de má absorção).

14. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) <50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
    • QTc > 480 ms no ECG de triagem
    • Angina de peito instável
    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grau 2
    • Infarto agudo do miocárdio
    • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
    • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência crônica na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
    • Doença valvular com comprometimento significativo da função cardíaca.
15. História familiar de QT longo ou curto congênito, ou história conhecida de prolongamento QT/QTc ou Torsades de Pointes (TdP). Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicação que tem o potencial de prolongar o intervalo QT ou induzir TdP e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo.
16. Hipertensão inadequadamente controlada (isto é, PAS>180 mmHg ou PAD>100mmHg). (Pacientes com valores acima desses níveis devem ter a PA controlada com medicamentos antes de iniciar o tratamento)

17. Paciente recebendo tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor no início do tratamento do estudo.

    Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.

18. Pacientes recebendo medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes ou isoenzima citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) que não podem ser descontinuados ou trocados por outro medicamento antes de iniciar o medicamento do estudo.
19. Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas ≤ 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores de CYP3A, laranjas de Sevilha, toranjas, pummelos ou frutas cítricas exóticas.
20. Pacientes atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica. Pacientes recebendo heparina de baixo peso molecular são permitidos.
21. Uma infecção ativa grave no momento do tratamento ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
22. Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV), Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV).
23. Presença de outros cânceres ativos ou história de tratamento para câncer invasivo ≤5 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo pelo menos 3 anos antes e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (i.e. não invasivos) são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.
24. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
25. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento descritos no protocolo.
26. Pacientes do sexo masculino férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber descendentes, devem usar uma contracepção altamente eficaz durante a dosagem de qualquer agente do estudo + [5 x T1/2] +12 semanas = contracepção até 16 semanas após a dosagem final da terapia do estudo e não devem ser pais uma criança neste período. Além disso, as parceiras de pacientes do sexo masculino devem usar uma contracepção altamente eficaz durante a dosagem de qualquer agente do estudo + [5 x T1/2] +12 semanas = contracepção até 16 semanas após a dose final da terapia do estudo.