Une étude de phase I pour évaluer la réponse immunologique et l'impact virologique de l'AGS-004

Critère d'intégration:

• Confirmation de l'infection par le VIH-1 :
• L'infection chronique par le VIH (CHI) est définie comme la documentation d'un résultat de test VIH positif par n'importe quel kit de test ELISA agréé et confirmé par Western blot ou test Multispot HIV-1/HIV-2 avant le dépistage. La culture du VIH, l'antigène du VIH, l'ARN du VIH plasmatique ou un deuxième test d'anticorps par une méthode autre qu'ELISA est acceptable comme test de confirmation alternatif.
• L'infection aiguë par le VIH (IAH) est définie comme un test immunoenzymatique (EIA) négatif ou indéterminé ou un test d'ARN du VIH négatif dans les 45 jours suivant l'ARN du VIH plasmatique détectable de manière reproductible par des méthodes d'amplification.
• Les participants au bras AHI de cette étude doivent avoir commencé un TAR dans les 45 jours suivant le diagnostic d'IAH
• Âges ≥ 18 à < 65 ans
• Régime de TAR stable pendant ≥ 6 mois avant le dépistage (Visite 1) REMARQUE : Le régime de TAR est défini par les directives de traitement actuelles. Les participants peuvent avoir eu un ou plusieurs changements dans leur schéma thérapeutique de TAR en raison d'une tolérance, d'un changement de directives ou d'une simplification de la posologie.
• Sous traitement antirétroviral puissant, défini comme au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, un inhibiteur de l'intégrase ou un inhibiteur de la protéase. D'autres associations antirétrovirales puissantes entièrement suppressives seront envisagées au cas par cas. Les modifications préalables ou l'élimination des médicaments pour faciliter le schéma posologique, l'intolérance ou la toxicité sont autorisées.
• Tous les participants doivent continuer le cART tout au long de l'étude.
• ARN du VIH-1 plasmatique inférieur à la limite détectée par les tests conventionnels (limite de détection déterminée par le test utilisé : 75, 50, 40 ou 20 copies/mL) pendant ≥ 1 an
• Un seul ARN VIH plasmatique non confirmé > limite de détection mais < 1000 c/mL autorisé si un test ultérieur était inférieur à la limite de détection ; mais aucun dans les 6 mois précédant la visite de dépistage de l'étude.
• ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL lors du dépistage (visite 1)
• Numération des cellules CD4 ≥ 350 cellules/mm3 lors du dépistage (Visite 1)
• Disponibilité d'un échantillon adéquat de plasma congelé (peut avoir été décongelé et recongelé une seule fois) prélevé pas plus de 90 jours (et de préférence dans les 30 jours) avant le début du TAR, OU un échantillon congelé adéquat de surnageant de culture positif à l'antigène p24 du VIH obtenu à partir de la culture de cellules T CD4+ au repos.

Remarque : La CV documentée à partir de l'échantillon de plasma VIH pré-TAR doit être ≥ 8 000 copies/ml avant de commencer le schéma thérapeutique TAR (extrait des dossiers médicaux). S'il n'y a pas de mesure de charge virale associée à l'échantillon de plasma VIH pré-TAR, une autre mesure de CV pré-TAR de 8 000 copies/ml peut être utilisée pour accepter l'échantillon pour la fabrication d'AGS-004.

• Aucun antécédent de maladie auto-immune ou de manifestations auto-immunes
• Aucune infection active par le VHC (ARN du VHC mesurable) dans les 90 jours suivant la visite d'éligibilité (visite 3).
• Aucune infection active par le VHB (ADN du VHB mesurable ou VHBsAg+) dans les 90 jours suivant la visite d'éligibilité (visite 3).
• Capacité et volonté du participant de donner son consentement éclairé par écrit
• Capable et disposé à fournir des informations de localisation adéquates
• Capacité et volonté de communiquer efficacement avec le personnel de l'étude ; considéré comme fiable, volontaire et coopératif en termes de conformité aux exigences du Protocole
• Accès vasculaire adéquat pour la leucaphérèse
• Capable et disposé à recevoir des injections intradermiques (ID) sans difficulté

• Toutes les participantes à l'étude en âge de procréer doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception et, si elles participent à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, ces participantes et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser au moins deux formes fiables de contraception pendant au moins 21 jours avant l'entrée dans l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude :

  o Les formes de contraception acceptables comprennent les suivantes :

• Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Médicaments contraceptifs hormonaux administrés par des pilules, des injections ou placés sur ou sous la peau
• Ligature des trompes
• Anneau Nuva
• Le participant potentiel doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

Valeur système/laboratoire :

Hématologique:

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥1 500/mcL Plaquettes : ≥125 000/mcL Hémoglobine : ≥12g/dL

Coagulation:

Temps de prothrombine ou INR : ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

Chimie:

Taux de K+ : Dans les limites normales Taux de Mg++ : ≥1,2 mEq/L mais <1,5 x LSN Glucose : Glycémie de dépistage (à jeun ou non) <120 mg/dl Albumine : ≥3,3 g/dL

Rénal:

Créatinine sérique ou clairance de la créatinine calculée : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour les participants potentiels ayant des taux de créatinine > 1,3 x LSN institutionnelle

Hépatique:

Bilirubine totale sérique : Bilirubine totale < 1,8 fois la limite supérieure de la normale, sauf antécédent de maladie de Gilbert ou jugée liée au traitement par atazanavir. Si la bilirubine totale est élevée, la bilirubine directe doit être < 2 fois la plage de la LSN.

AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤ 2,5 X ULN Phosphatase alcaline : ≤ 2,5 X ULN REMARQUE : La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

Critère d'exclusion

• Anticorps VIH-2 positif en l'absence d'un Western Blot VIH-1 positif tel que mesuré lors de la visite de dépistage (visite 1).
• Infection syphilitique non traitée (définie comme une réaction plasmatique rapide (RPR) positive sans documentation claire du traitement).
• A reçu tout produit sanguin de perfusion, immunoglobuline ou facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Antécédents d'irradiation ou de dissection des ganglions lymphatiques.
• Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 90 jours précédant l'entrée : immunomodulateurs, cytokines ou facteurs stimulant la croissance tels que les corticostéroïdes systémiques, la cyclosporine, le méthotrexate, l'azathioprine, l'anticorps anti-CD25, l'IFN, les interleukines, l'interleukine-2 (IL-2), hydroxyurée, thalidomide, sargramostime (facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages [GM-CSF]), dinitrochlorobenzène (DNCB), thymosine alpha, thymopentine, inosiplex, polyribonucléotide ou ditiocarbe sodique, coumadine, warfarine ou autres anticoagulants dérivés de Coumadine.
• Utilisation de tout vaccin anti-VIH antérieur (prophylactique et/ou thérapeutique) dans l'année précédant le dépistage (visite 1).
• Participation antérieure à l'étude de recherche clinique AGS-004.
• Interruption du traitement du TAR pendant > 1 mois depuis le début du TAR à partir duquel l'échantillon de plasma pré-TAR a été prélevé
• Pour toute maladie grave nécessitant un traitement systémique ou une hospitalisation, le participant doit soit terminer le traitement, soit être cliniquement stable sous traitement, de l'avis de l'investigateur du site, pendant au moins 90 jours avant l'entrée.
• Grossesse ou allaitement
• Toute tumeur maligne active pouvant nécessiter une chimiothérapie ou une radiothérapie.
• Preuve de décompensation hépatique chez les participants cirrhotiques : antécédents d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou de varices œsophagiennes hémorragiques.
• Antécédents ou autres signes cliniques de maladie cardiaque importante ou instable (par exemple, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde récent, arythmie importante) ou anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG). Tout antécédent de trouble du rythme cardiaque nécessitant un traitement médical ou chirurgical.
• Tout trouble rénal jugé cliniquement significatif par l'investigateur.
• Antécédents ou autre preuve de maladie grave, de malignité, d'immunodéficience autre que le VIH ou de toute autre condition qui rendrait le participant inapte à l'étude de l'avis de l'investigateur.
• Détention obligatoire (incarcération involontaire) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou d'une maladie physique, par exemple une maladie infectieuse. Le recrutement et la participation de prisonniers ne sont pas autorisés.
• Allergie ou sensibilité connue aux composants de l'immunothérapie expérimentale.
• Utilisation de corticostéroïdes systémiques et utilisation de stéroïdes topiques sur une surface totale supérieure à 15 cm2 dans les 30 jours précédant le dépistage ou besoin anticipé d'une utilisation périodique de corticostéroïdes pendant l'étude.

REMARQUE : Pour les participants recevant du ritonavir (en tant que rappel ou inhibiteur de la protéase (IP) dans le cadre de leur traitement antirétroviral, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux/systémiques/topiques/inhalés/intranasaux est interdite.

• Tout antécédent de pancréatite aiguë ou chronique.
• Si le prestataire de soins VIH ou l'investigateur de l'étude n'est pas en mesure, tel qu'évalué par l'IP de l'étude ou l'équipe du protocole, de construire un schéma thérapeutique de TAR alternatif entièrement actif sur la base des tests de résistance antérieurs et/ou des antécédents de traitement.
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec sa capacité à coopérer pleinement aux exigences de l'essai.
• Tout agent antirétroviral expérimental ou utilisation d'un inhibiteur du CCR5 lors du dépistage.
• Maladie ou affection auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter :
• Polyarthrite rhumatoïde (arthrite RF positive avec poussée actuelle ou récente) ;
• Maladie inflammatoire de l'intestin;
• Lupus érythémateux disséminé (preuves cliniques confirmées avec ANA> 1:80);
• Spondylarthrite ankylosante; la maladie de Hashimoto ; Sclérodermie; Sclérose en plaques; Anémie hémolytique auto-immune (AHA); purpura thrombocytopénique immunologique ; et diabète sucré de type I (l'insulinothérapie pour le diabète de type II est autorisée).
• Participation à une autre étude de recherche clinique expérimentale (à l'exception d'un essai de traitement antirétroviral qui utilise des agents antirétroviraux approuvés par la FDA) ou utilisation d'agents expérimentaux dans les 30 jours précédant le dépistage.