Badanie I fazy w celu oceny odpowiedzi immunologicznej i wpływu wirusologicznego AGS-004

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzenie zakażenia HIV-1:
• Przewlekłe zakażenie wirusem HIV (CHI) definiuje się jako udokumentowanie pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV przy użyciu dowolnego licencjonowanego zestawu testowego ELISA i potwierdzonego testem Western blot lub Multispot HIV-1/HIV-2 przed badaniem przesiewowym. Hodowla HIV, antygen HIV, HIV RNA w osoczu lub drugi test na przeciwciała metodą inną niż ELISA jest dopuszczalny jako alternatywny test potwierdzający.
• Ostre zakażenie wirusem HIV (AHI) definiuje się jako ujemny lub nieokreślony wynik testu immunoenzymatycznego (EIA) lub ujemnego testu HIV RNA w ciągu 45 dni od powtarzalnie wykrywalnego RNA HIV w osoczu metodami amplifikacji.
• Uczestnicy ramienia AHI tego badania musieli rozpocząć ART w ciągu 45 dni od rozpoznania AHI
• Wiek od ≥ 18 do < 65 lat
• Stabilny schemat ART przez ≥ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (Wizyta 1) UWAGA: Schemat ART jest określony przez aktualne wytyczne dotyczące leczenia. Uczestnicy mogli mieć jedną lub więcej zmian w swoim schemacie ART ze względu na tolerancję, zmianę wytycznych lub uproszczenie dawkowania.
• Podczas silnej terapii przeciwretrowirusowej, zdefiniowanej jako co najmniej 2 nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy plus nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, inhibitor integrazy lub inhibitor proteazy. Inne silne, w pełni supresyjne kombinacje leków przeciwretrowirusowych będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku. Dozwolone są wcześniejsze zmiany lub eliminacja leków w celu ułatwienia schematu dawkowania, nietolerancji lub toksyczności.
• Wszyscy uczestnicy muszą kontynuować cART przez całe badanie.
• RNA HIV-1 w osoczu poniżej granicy wykrywalności w konwencjonalnych testach (granica wykrywalności określona przez zastosowany test: 75, 50, 40 lub 20 kopii/ml) przez ≥ 1 rok
• Pojedynczy niepotwierdzony HIV RNA w osoczu > granica wykrywalności, ale < 1000 c/mL dozwolony, jeśli kolejny test był poniżej granicy wykrywalności; ale żadnego w ciągu 6 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową w ramach badania.
• HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml podczas badania przesiewowego (wizyta 1)
• Liczba komórek CD4 ≥ 350 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego (wizyta 1)
• Dostępność odpowiedniej próbki zamrożonego osocza (mogło być rozmrożone i ponownie zamrożone tylko raz) pobranej nie więcej niż 90 dni (a najlepiej w ciągu 30 dni) przed rozpoczęciem ART LUB odpowiedniej zamrożonej próbki supernatantu hodowli z dodatnim wynikiem antygenu p24 wirusa HIV uzyskany z hodowli spoczynkowych limfocytów T CD4+.

Uwaga: VL udokumentowana z próbki osocza HIV przed ART musi wynosić ≥ 8000 kopii/ml przed rozpoczęciem schematu ART (wyciągnięte z dokumentacji medycznej). Jeśli nie ma pomiaru miana wirusa związanego z próbką osocza HIV pre-ART, można użyć innego pomiaru VL pre-ART wynoszącego 8000 kopii/ml, aby zaakceptować próbkę do produkcji AGS-004.

• Brak historii chorób autoimmunologicznych lub objawów autoimmunologicznych
• Brak aktywnego zakażenia HCV (mierzalne RNA HCV) w ciągu 90 dni od wizyty kwalifikacyjnej (wizyta 3).
• Brak aktywnego zakażenia HBV (mierzalny HBV DNA lub HBVsAg+) w ciągu 90 dni od wizyty kwalifikacyjnej (wizyta 3).
• Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Zdolny i chętny do dostarczenia odpowiednich informacji o lokalizacji
• Zdolność i chęć skutecznego komunikowania się z personelem badawczym; uważane za wiarygodne, chętne i chętne do współpracy w zakresie zgodności z wymaganiami Protokołu
• Odpowiedni dostęp naczyniowy do leukaferezy
• Zdolny i chętny do bezproblemowego przyjmowania zastrzyków śródskórnych (ID).

• Wszystkie uczestniczki badania, które mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia, a jeśli uczestniczą w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, uczestniczki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch niezawodnych form antykoncepcji przez co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego:

  o Dopuszczalne formy antykoncepcji obejmują:

• Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Hormonalne leki antykoncepcyjne podawane w pigułkach, zastrzykach lub umieszczane na lub pod skórą
• Podwiązanie jajowodów
• NuvaRing
• Potencjalny uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

Wartość systemowa/laboratoryjna:

Hematologiczne:

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥1500/ml Płytki krwi: ≥125 000/ml Hemoglobina: ≥12g/dl

Koagulacja:

Czas protrombinowy lub INR: ≤1,5x górna granica normy (GGN)

Chemia:

Stężenie K+: w granicach normy Stężenie Mg++: ≥1,2 mEq/l ale <1,5 x GGN Glukoza: badanie przesiewowe glukozy w surowicy (na czczo lub nie na czczo) <120 mg/dl Albumina: ≥3,3 g/dl

Nerkowy:

Stężenie kreatyniny w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny: ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥ 60 ml/min dla potencjalnych uczestników ze stężeniem kreatyniny > 1,3 x ULN w placówce

Wątrobiany:

Bilirubina całkowita w surowicy: Bilirubina całkowita <1,8-krotność górnej granicy normy, chyba że choroba Gilberta występowała w wywiadzie lub uznano ją za związaną z leczeniem atazanawirem. Jeśli bilirubina całkowita jest podwyższona, bilirubina bezpośrednia musi być <2-krotność zakresu GGN.

AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): ≤ 2,5 X GGN Fosfataza zasadowa: ≤ 2,5 X GGN UWAGA: Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie z normą obowiązującą w placówce.

Kryteria wyłączenia

• Obecność przeciwciał przeciwko HIV-2 przy braku pozytywnego testu Western Blot HIV-1, jak zmierzono podczas wizyty przesiewowej (wizyta 1).
• Nieleczona infekcja kiłą (zdefiniowana jako dodatni wynik RPR bez jasnej dokumentacji leczenia).
• Otrzymał jakikolwiek produkt krwiopochodny, immunoglobulinę lub hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania.
• Historia napromieniania lub rozwarstwienia węzłów chłonnych.
• Stosowanie któregokolwiek z następujących czynników w ciągu 90 dni przed wjazdem: czynniki immunomodulujące, cytokiny lub czynniki stymulujące wzrost, takie jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy, cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna, przeciwciała anty-CD25, IFN, interleukiny, interleukina-2 (IL-2), hydroksymocznik, talidomid, sargramostim (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF]), dinitrochlorobenzen (DNCB), tymozyna alfa, tymopentyna, inozypleks, polirybonukleotyd lub ditiokarb sodu, kumadyna, warfaryna lub inne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumadyny.
• Stosowanie jakiejkolwiek wcześniejszej szczepionki przeciw HIV (profilaktycznej i/lub terapeutycznej) w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym (Wizyta 1).
• Wcześniejszy udział w badaniu klinicznym AGS-004.
• Przerwa w leczeniu ART na > 1 miesiąc od rozpoczęcia ART, z którego pobrano próbkę osocza przed ART
• W przypadku każdej poważnej choroby wymagającej leczenia ogólnoustrojowego lub hospitalizacji uczestnik musi albo ukończyć terapię, albo być stabilny klinicznie w trakcie terapii, w opinii badacza ośrodka, przez co najmniej 90 dni przed wjazdem.
• Ciąża lub karmienie piersią
• Każdy aktywny nowotwór złośliwy, który może wymagać chemioterapii lub radioterapii.
• Dowody dekompensacji czynności wątroby u uczestników z marskością wątroby: historia wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub krwawienia z żylaków przełyku.
• Historia lub inne objawy kliniczne istotnej lub niestabilnej choroby serca (np. dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, istotna arytmia) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG). Każda historia zaburzeń rytmu serca wymagająca leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego.
• Każde zaburzenie czynności nerek uznane przez badacza za istotne klinicznie.
• Historia lub inne dowody ciężkiej choroby, nowotworu złośliwego, niedoboru odporności innego niż HIV lub jakiegokolwiek innego stanu, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do badania.
• Zatrzymany przymusowo (niedobrowolnie uwięziony) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej, np. Choroby zakaźnej. Rekrutacja i udział więźniów są niedozwolone.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanej immunoterapii.
• Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów oraz miejscowe stosowanie kortykosteroidów na łącznej powierzchni przekraczającej 15 cm2 w ciągu 30 dni poprzedzających badanie przesiewowe lub przewidywana potrzeba okresowego stosowania kortykosteroidów podczas badania.

UWAGA: W przypadku uczestników otrzymujących rytonawir (jako dawkę przypominającą lub inhibitor proteazy (PI) w ramach schematu ART zabronione jest jednoczesne stosowanie doustnych/ogólnoustrojowych/miejscowych/wziewnych/donosowych kortykosteroidów.

• Jakakolwiek historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
• Jeśli opiekun lub badacz zajmujący się HIV nie jest w stanie, zgodnie z oceną PI badania lub zespołu ds. protokołu, skonstruować w pełni aktywnego alternatywnego schematu ART w oparciu o wcześniejsze testy oporności i/lub historię leczenia.
• Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać zdolność osoby do pełnej współpracy z wymaganiami badania.
• Wszelkie badane leki przeciwretrowirusowe lub stosowanie inhibitora CCR5 podczas badań przesiewowych.
• Aktywna choroba lub stan autoimmunologiczny, w tym między innymi:
• Reumatoidalne zapalenie stawów (zapalenie stawów z dodatnim wynikiem RF z obecnym lub niedawnym zaostrzeniem);
• Zapalna choroba jelit;
• toczeń rumieniowaty układowy (dowody kliniczne potwierdzone przez ANA >1:80);
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; choroba Hashimoto; twardzina skóry; Stwardnienie rozsiane; niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AHA); immunologiczna plamica małopłytkowa; oraz cukrzyca typu I (insulinoterapia cukrzycy typu II jest dozwolona).
• Uczestnictwo w innym eksperymentalnym badaniu klinicznym (z wyjątkiem badania leczenia przeciwretrowirusowego, w którym stosuje się środki przeciwretrowirusowe zatwierdzone przez FDA) lub stosowanie badanych leków w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.