Et fase I-studie for at evaluere den immunologiske respons og virologiske virkning af AGS-004

Inklusionskriterier:

• Bekræftelse af HIV-1 infektion:
• Kronisk HIV-infektion (CHI) er defineret som dokumentation for et positivt HIV-testresultat af ethvert licenseret ELISA-testkit og bekræftet ved Western blot eller Multispot HIV-1/HIV-2-assay før screening. HIV-kultur, HIV-antigen, plasma-HIV-RNA eller en anden antistoftest med en anden metode end ELISA er acceptabel som en alternativ bekræftende test.
• Akut HIV-infektion (AHI) er defineret som en negativ eller ubestemt enzymimmunoassay (EIA) eller en negativ HIV RNA-test inden for 45 dage efter reproducerbart plasma-HIV-RNA ved amplifikationsmetoder.
• Deltagere i AHI-delen af ​​denne undersøgelse skal have påbegyndt ART inden for 45 dage efter AHI-diagnose
• Alder ≥ 18 til < 65 år
• Stabilt ART-regime i ≥ 6 måneder før screening (besøg 1) BEMÆRK: ART-regimet er defineret af de aktuelle behandlingsretningslinjer. Deltagerne kan have haft en eller flere ændringer i deres ART-regime for tolerance, ændring af retningslinjer eller doseringsforenkling.
• Ved potent antiretroviral terapi, defineret som mindst 2 nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere plus en ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer, integraseinhibitor eller en proteasehæmmer. Andre potente fuldt undertrykkende antiretrovirale kombinationer vil blive overvejet fra sag til sag. Forudgående ændringer i eller eliminering af medicin for lettere doseringsplan, intolerance eller toksicitet er tilladt.
• Alle deltagere skal fortsætte med cART under hele undersøgelsen.
• Plasma HIV-1 RNA under detekteret grænse ved konventionelle assays (detektionsgrænse bestemt ved anvendt assay: 75, 50, 40 eller 20 kopier/ml) i ≥ 1 år
• En enkelt ubekræftet plasma HIV RNA > detektionsgrænse, men < 1000 c/mL tilladt, hvis en efterfølgende analyse var under detektionsgrænsen; men ingen i de 6 måneder forud for undersøgelsens screeningbesøg.
• Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved screening (besøg 1)
• CD4-celletal ≥ 350 celler/mm3 ved screening (besøg 1)
• Tilgængeligheden af ​​en tilstrækkelig prøve af frosset plasma (kan være blevet optøet og genfrosset én gang) udtaget ikke mere end 90 dage (og helst inden for 30 dage) før start af ART, ELLER en tilstrækkelig frossen prøve af HIV p24 antigen-positiv kultursupernatant opnået fra kultur af hvilende CD4+ T-celler.

Bemærk: VL, der er dokumenteret fra præ-ART HIV-plasmaprøven, skal være ≥8.000 kopier/ml før påbegyndelse af ART-regimen (abstraheret fra lægejournaler). Hvis der ikke er nogen viral belastningsmåling forbundet med præ-ART HIV-plasmaprøven, kan en anden præ-ART VL-måling på 8.000 kopier/ml bruges til at acceptere prøven til AGS-004-fremstilling.

• Ingen historie med autoimmun sygdom eller autoimmune manifestationer
• Ingen aktiv HCV-infektion (målbart HCV-RNA) inden for 90 dage efter berettigelsesbesøg (besøg 3).
• Ingen aktiv HBV-infektion (målbart HBV-DNA eller HBVsAg+) inden for 90 dage efter berettigelsesbesøg (besøg 3).
• Deltagerens evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke
• Kan og er villig til at give tilstrækkelig lokaliseringsinformation
• Evne og vilje til at kommunikere effektivt med studiepersonale; anses for pålidelige, villige og samarbejdsvillige med hensyn til overholdelse af protokolkravene
• Tilstrækkelig vaskulær adgang til leukaferese
• Kan og er villig til at modtage intradermale (ID) injektioner uden besvær

• Alle kvindelige undersøgelsesdeltagere i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces, og hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal disse kvindelige deltagere og deres partnere acceptere at bruge mindst to pålidelige former for prævention i mindst 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsen og i 12 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet:

  o Acceptable former for prævention omfatter følgende:

• Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel
• Intrauterin enhed (IUD)
• Hormonelle præventionsmidler givet af piller, skud eller placeret på eller under huden
• Tubal ligering
• NuvaRing
• En potentiel deltager skal have tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

System/laboratorieværdi:

Hæmatologisk:

Absolut neutrofiltal (ANC): ≥1.500/mcL Blodplader: ≥125.000/mcL Hæmoglobin: ≥12g/dL

Koagulering:

Protrombintid eller INR: ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN)

Kemi:

K+ niveauer: Inden for normale grænser Mg++ niveauer: ≥1,2 mEq/L men <1,5 x ULN Glucose: Screening af serumglukose (fastende eller ikke-fastende) <120 mg/dl Albumin: ≥3,3 g/dL

Nyre:

Serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance: ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥ 60mL/min for potentielle deltagere med kreatininniveauer > 1,3 x institutionel ULN

Hepatisk:

Total bilirubin i serum: Total bilirubin <1,8 gange den øvre grænse for normalområdet, medmindre tidligere Gilberts sygdom eller anses for at være relateret til behandling med atazanavir. Hvis total bilirubin er forhøjet, skal direkte bilirubin være <2 gange ULN-området.

AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN Alkalisk fosfatase: ≤ 2,5 X ULN BEMÆRK: Kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard.

Eksklusionskriterier

• HIV-2 antistof positivt i fravær af en positiv HIV-1 Western Blot som målt ved screeningsbesøget (besøg 1).
• Ubehandlet syfilisinfektion (defineret som en positiv hurtig plasmareagin (RPR) uden klar dokumentation for behandling).
• Modtog ethvert infusionsblodprodukt, immunglobulin eller hæmatopoetiske vækstfaktorer inden for 90 dage før studiestart.
• Historie om lymfeknudebestråling eller dissektion.
• Brug af en eller flere af følgende inden for 90 dage før indtræden: immunmodulerende, cytokin- eller vækststimulerende faktorer såsom systemiske kortikosteroider, cyclosporin, methotrexat, azathioprin, anti-CD25-antistof, IFN, interleukiner, interleukin-2 (IL-2), hydroxyurinstof, thalidomid, sargramostim (granulocyt makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF]), dinitrochlorbenzen (DNCB), thymosin alfa, thymopentin, inosiplex, polyribonukleotid eller ditiocarb-natrium, coumadin, warfarin eller andre anticoumagul-derivater.
• Brug af enhver tidligere HIV-vaccine (profylaktisk og/eller terapeutisk) inden for et år før screening (besøg 1).
• Forudgående deltagelse i AGS-004 klinisk forskningsstudie.
• Behandlingsafbrydelse af ART i > 1 måned siden start af ART, hvorfra præ-ART plasmaprøve blev udtaget
• For enhver alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling eller hospitalsindlæggelse, skal deltageren enten fuldføre terapi eller være klinisk stabil i terapi, efter undersøgelsesstedets vurdering, i mindst 90 dage før indrejse.
• Graviditet eller amning
• Enhver aktiv malignitet, der kan kræve kemoterapi eller strålebehandling.
• Bevis på leverdekompensation hos deltagere med cirrose: historie med ascites, hepatisk encefalopati eller blødende esophageal varices.
• Anamnese eller andre kliniske tegn på signifikant eller ustabil hjertesygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, nyligt myokardieinfarkt, signifikant arytmi) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter. Enhver historie med hjerterytmeforstyrrelser, der kræver medicinsk eller kirurgisk behandling.
• Enhver nyrelidelse, der vurderes klinisk signifikant af investigator.
• Anamnese eller andre tegn på alvorlig sygdom, malignitet, immundefekt bortset fra HIV eller enhver anden tilstand, som ville gøre deltageren uegnet til undersøgelsen efter investigators mening.
• Tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk sygdom eller en fysisk sygdom, fx infektionssygdom. Rekruttering og deltagelse af fanger er ikke tilladt.
• Kendt allergi eller følsomhed over for komponenterne i forsøgsimmunterapien.
• Brug af systemiske kortikosteroider og brug af topikale steroider over et samlet areal på over 15 cm2 inden for 30 dage før screening eller forventet behov for periodisk brug af kortikosteroider under undersøgelsen.

BEMÆRK: For deltagere, der får ritonavir (som en booster eller proteasehæmmer (PI) som en del af deres ART-kur, er samtidig brug af orale/systemiske/topiske/inhalerede/intranasale kortikosteroider forbudt.

• Enhver historie med akut eller kronisk pancreatitis.
• Hvis hiv-plejer eller undersøgelsesforsker ikke er i stand til, som vurderet af undersøgelsens PI eller protokolhold, at konstruere et fuldt aktivt alternativt ART-regime baseret på tidligere resistenstest og/eller behandlingshistorie.
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre ens evne til fuldt ud at samarbejde med kravene i forsøget.
• Eventuelle antiretrovirale forsøgsmidler eller brug af en CCR5-hæmmer ved screening.
• Aktiv autoimmun sygdom eller tilstand, herunder, men ikke begrænset til:
• Reumatoid arthritis (RF positiv arthritis med aktuel eller nylig opblussen);
• Inflammatorisk tarmsygdom;
• Systemisk lupus erythematosis (klinisk evidens bekræftet med ANA >1:80);
• ankyloserende spondylitis; Hashimotos sygdom; Sklerodermi; Multipel sclerose; Autoimmun hæmolytisk anæmi (AHA); Immun trombocytopenisk purpura; og type I diabetes mellitus (insulinbehandling til type II diabetes er tilladt).
• Deltagelse i et andet klinisk undersøgelsesstudie (med undtagelse af et antiretroviralt behandlingsforsøg, der bruger FDA-godkendte antiretrovirale midler) eller brug af forsøgsmidler inden for 30 dage før screening.